Rôle des lipoprotéines dans le développement du RAC

Rôle des lipoprotéines dans le développement du RAC

LIPOPROTEINE (a) [Lp(a)]

Structure, fonction et hétérogénéité génétique

La Lp(a) est une lipoprotéine riche en cholestérol qui présente une structure similaire à la particule LDL [275, 276]. Il s’agit d’une particule LDL contenant une glycoprotéine appelée apolipoprotéine (a) [apo(a)]. Cette dernière forme une liaison covalente avec l’ApoB-100 de LDL grâce à un pont disulfure [277, 278] (Figure 2-5). L’apo(a) présente une forte homologie avec le plasminogène, mais elle est dépourvue d’activité fibrinolytique (ou protéolytique) [279]. En effet, l’apo(a) présente de nombreuses séquences homologues au plasminogène connus comme des multiples domaines répétés nommés « kringles (K) ». Ces motifs contribuent à la forte hydrophilicité de Lp(a) [276] (Figure 2-5). Bien que les trois premières sous-unités protéiques (KI, KII et KIII) du plasminogène ont été perdues, l’apo(a) contient les kringles de types 4 et 5 (KIV et KV) et un domaine protéase inactivée (inactive protease-like domain) [279, 280]. Parmi les 10 différents sous-types de séquences KIV chez l’apo(a), 9 types sont présents en une seule copie dans toutes les isoformes. Néanmoins, un d’entre eux, le sous-type 2 (ou KIV-2), se répète en nombre extrêmement variable selon les individus (entre 2 et 40) [281-283]. Cette variation du nombre de copies dites CNV (copy number variation) est codée au niveau des allèles du gène LPA (le gène codant apo[a]) et explique l’hétérogénéité de la taille de l’isoforme apo(a) observée dans la population humaine (taille varie entre 200 et 800 kDa) [109, 284].

Déterminants génétiques

Tout d’abord, il est important de noter que le CNV a un impact important sur le niveau de Lp(a). En effet, les concentrations plasmatiques de Lp(a) sont relativement stables au sein d’un individu [109, 285]. Cependant, son taux plasmatique varie de façon remarquable entre les individus: entre 0,1 mg/dL et plus de 200 mg/dL (soit un rapport de plus de 1000 fois) avec une distribution très asymétrique puisque la majorité des gens ont des taux inférieurs à 10 mg/L [286, 287]. Particulièrement, les concentrations de Lp(a) sont déterminées génétiquement par le polymorphisme du gène LPA [109, 286]. En effet, les niveaux plasmatiques de Lp(a) sont inversement corrélés à la taille de l’allèle apo(a) [288] (Figure 2-6). Bien que le polymorphisme du gène LPA reste le facteur principal impliqué dans la variation des concentrations plasmatiques de Lp(a), les individus ayant le même nombre de copies KIV2 peuvent avoir des niveaux de Lp(a) très différents [109]. Cela suggère que cette variation n’est pas entièrement expliquée par le CNV
de KIV2. Ainsi, il convient de souligner que, comparativement aux autres classes de lipoprotéines, les concentrations de Lp(a) sont relativement résistantes aux changements dues à l’âge, le sexe, l’alimentation et l’exercice [276].

Production, métabolisme et catabolisme de Lp(a)

L’apo(a) est synthétisée dans le foie. Des études in vivo suggèrent que la variation dans le taux du Lp(a) chez les individus ayant différentes isoformes est due principalement à la variabilité de sa synthèse plutôt que son catabolisme [292, 296] ; cela pourrait être lié à une faible sécrétion des longues isoformes d’apo(a) [276]. D’intérêt, le promoteur du gène apo(a) contient des sites de liaison pour le récepteur FXR (Farnesoid X Receptor) qui agit comme régulateur négatif de l’expression du gène LPA [109, 297] (Figure 2-7). Le récepteur FXR est en compétition avec le facteur nucléaire HNF4α (hepatocyte nuclear factor 4α), un régulateur positif de l’expression du gène LPA. Étant donné que les acides biliaires sont des ligands naturels pour le récepteur FXR, cela pourrait expliquer que les patients atteints de choléstase ont des niveaux inférieurs de Lp(a) dans la circulation [109, 297]. Malgré le nombre d’études examinant la cinétique de Lp(a), le mode de synthèse exact et le site du catabolisme Lp(a) ne sont pas très bien compris. Ainsi, bien que le foie soit l’organe principal responsable du catabolisme de Lp(a) [298], l’identité du récepteur ou des récepteurs qui lient et internalisent la Lp(a) reste à définir. Effet, des études in vitro suggèrent que le catabolisme du Lp(a) repose, au moins en partie, sur le récepteur LDLR (low density lipoprotein receptor), alors que l’implication du récepteur VLDLR (LRP1) et le récepteur de plasminogène (PLGRKT) reste à élucider [109, 299].

Table des matières

Résumé
Liste des Tableaux
Liste des Figures
Liste des abréviations et acronymes
Remerciements
Avant-propos
Introduction :
Chapitre 1 : Le rétrécissement aortique calcifié (RAC)
1.1 Définition du RAC
1.2 Étiologie
1.3 Épidémiologie
1.4 Les facteurs de risque
1.5 La valve aortique (VA): Anatomie et structure
1.5.1 Définition de la VA
1.5.2 Anatomie et structure histologique la VA
1.6 Physiopathologie du RAC
1.6.1 Stress mécanique et dysfonction endothéliale de la VA
1.6.2 Processus de rétention des lipides dans la VA
1.6.3 Inflammation et remodelage tissulaire de la VA
1.6.4 Transition ostéogénique et minéralisation de la VA
1.6.5 La signalisation phosphate et le système ectonucléotidase et purinergique
1.6.6 Facteurs qui préviennent la calcification de VA
1.7 Outils diagnostiques et évaluation de la sévérité du RAC
1.8 Traitement du RAC
1.8.1 Remplacement valvulaire aortique (RVA)
1.8.2 Implantation de valve par cathéter
1.8.3 À la recherche d’une thérapie médicale pour le RAC
1.9 Les modèles animaux du RAC
Chapitre 2 : Rôle des lipoprotéines dans le développement du RAC
2.1 Généralité sur les lipoprotéines
2.1.1 Les différentes classes de lipoprotéines
2.1.2 Les lipoprotéines de basse densité (LDL)
2.1.3 Les lipoprotéines de haute densité (HDL)
2.1.4 Lipoprotéine(a) [Lp(a)]
2.1.5 Lp(a) et les phospholipides oxydés : implication dans le RAC
2.1.6 Principales enzymes impliquées dans le métabolisme des lipoprotéines: Rôle dans le RAC
2.2 L’axe Autotaxine (ATX)-Acide lysophosphatidique (LPA)
2.2.1 L’autotaxine (ATX)
2.2.2 L’acide lysophosphatidique (LPA)
2.2.3 Effets physiologiques et physiopathologiques de l’axe ATX/LPA
2.3 LPA et la voie inflammatoire NF-κB.
2.3.1 La voie inflammatoire NF-κB
2.3.2 Rôle de LPA dans l’activation de la voie NF-κB
2.3.3 Implication de la voie NF-κB dans la progression du RAC
Chapitre 3 : Problématique, Objectifs et Hypothèses
3.1 Problématique et objectif général
3.2 Objectifs spécifiques
3.3 Hypothèse générale
3.4 Hypothèses spécifiques
Chapitre 4: Article 1
Résumé
Abstract
Introduction
Methods
Results
Discussion
Conclusions
Acknowledgements
Disclosures
References
Tables
Figures legends
Figures
Chapitre 5: Article 2
Résumé
Abstract
Introduction
Methods
Results
Discussion
Conclusion
Acknowledgments
Disclosures
References
Tables
Figures legends
Chapitre 6: Article
Résumé
Abstract
Introduction
Methods
Results
Discussion
Conclusions
Acknowledgements
Conflict of interest
Reference List
Tables
Figures legends
Chapitre 7: Discussion, Perspectives et Conclusion
Conclusion générale Bibliographie

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