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Virologie de l’infection
Définition de l’infection à VIH
L’infection à VIH est une maladie virale, infectieuse, chronique.
Elle est due aux virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2). C’est un rétrovirus appartenant à la famille des lentivirus, transmise par voie sexuelle, sanguine et materno fœtale. Elle est caractérisée par la dimunition des moyens de défense de l’organisme. Son évolution est marquée par l’apparition de maladies appelées infections opportunistes.
Son stade évolutif ultime est appelé SIDA (13).
Le virus
Le virus de l’immunodéficience humaine a été identifié en 1983 à l’institut Louis Pasteur de Paris par une équipe de chercheurs français dirigée pr le prrofesseur Luc Montagnier. Il a été isolé de tissus de ganglions d’un jeune homosexuel présentant un syndrome d’adénopathies persistantes généralisées
(6). Trois ans plus tard, un autre rétrovirus a été découvert chez des patients en Afrique de l’ouest par une équipe dirigée par les professeurs BARIN et MBOUP (21).
Classification
Le VIH est un virus à ARN, de symétrie complexe et à enveloppe appartenant à la grande famille des rétrovirus, appelés ainsi en raison de la transcriptase inverse qui a la propriété de «rétrotranscrire» le matériel génétique sous forme d’ARN en ADN complémentaire, dit proviral (9). Parmi les rétrovirus, on distingue deux sous familles:
Les oncovirus (HTLV 16 et HTLV 2) dont la propriété est d’immortaliser les cellules cibles: les lymphocytes T;
Les lentivirus (HIV 1 et HIV2) dont la propriété est de détruire certains lymphocytes T (15).
Organisation génétique
Le génome du VIH est un ARN simple brin d’approximativement 9 200 paires de bases. Les génomes du VIH-1 et du VIH-2 partagent entre eux globalement 42% d’homologie.
Comme tous les rétrovirus, les VIH possèdent trois gènes de structure qui vont coder pour les protéines structurales du virus.
Ces trois gènes sont:
Le gène gag (regroup antigen) qui code pour les protéines internes (p25, p18, p15 pour le VIH-1);
Le gène pol (polymérase) qui code pour la reverse transcriptase (protéase, polymérase, intégrase);
Le gène env (enveloppe) qui code pour les glycoprotéines d’enveloppe.
En plus de ces trois gènes habituels, la structure génétique des VIH est particulière par le très grand nombre de gènes régulateurs.
Ces gènes sont: tat, rev, nef, vif, vpr, vpu (pour le VIH-1) ou vpx (pour le VIH- 2) (47).
Structure chimique
Structure du VIH-1
Les particules matures ont un diamètres de 90 à 120nm et sont entourées d’une enveloppe lipidique externe. Elles sont excrétées par bourgeonnement de la cellule infectée. Un nucléoïde ou «core» contient deux copies identiques d’ARN composées de 9 749 nucléotides, chacune est enfermée dans une enveloppe protéique, la capside (figure 3).
Génome du VIH-1
Les gènes du VIH-1 comportent les trois gènes structuraux fondamentaux des rétrovirus:
Le gène gag (gène de l’antigène de groupe) code pour les protéines du nucléotide;
Le gène pol (pour polymérase) synthétise la transcriptase inverse;
Le gène env (pour enveloppe) produit les glycoprotéines d’enveloppe.
Le génome du VIH-1 présente à chacune de ses extrémités une séquence appelée longue répétition terminale (Long Terminal Repeat, LTR) qui contient les éléments promoteurs contrôlant l’expression génomique du virus et son intégration dans la cellule-hôte.
Le VIH-1 présente en outre des gènes régulateurs, qui sont absents chez les rétrovirus de la série HTLV: gène vif, gène tat (trans-activateur) indispensable à la rétrotranscription, gène rev (régulateur sélectif), gène nef (facteur de régulation négative) nécessaire à la réplication et au pouvoir infectant du virus, gènes vpr et vpu qui sont activés aucours de l’infection.
Protéines virales
Les protéines virales sont toutes antigéniques (capables d’induire la production d’anticorps). Elles se repartissent en:
Des protéines structurales internes dérivant du gènes gag, liées aux unités d’ARN et formant avec elles le nucléotide: p 24/25, p 17/18, p 13/15;
Des protéines d’enveloppe chargées de sucres: glycoprotéine de 110/120 kDa: gp 110/120 correspondant aux spicules d’attachement, glycoprotéine transmembranaire de 41 kDa: gp 41;
Une enzyme, la transcriptase inverse, fortement immunogène et nécessaire à la réplication du virus, est produite dans le nucléotide par le gène pol;
D’autres enzymes: une endonucléase, intégrase qui intervient lors de l’intégration de l’ADN viral dans le chromosome de la cellule hôte et une protéase nécessaire à la maturation du virus;
d’autres protéines ont été identifiées: la protéine vif (p 23, facteur d’infectivité), la protéine p 14/15 (régulateur positif), indispensable à la multiplication du virus, la protéine rev (régulateur différentiel), qui réalise une multiplication active du matériel génétique du virus avant la lyse de la cellule, la protéine nef (p 27, régulateur négatif), les protéines codées par les gènes vpr et vpu, probablement impliquées dans la réplication virale au sein d’interactions avec d’autres facteurs de régulation.
Strucutre du VIH-2
Le VIH-2 partage avec le VIH-1 le pouvoir pathogène et les modalités de transmission. Localisé dans l’Ouest du continent africain, il semble être un chaînon entre les virus simiens et le VIH-1.
La srtucture antigénique du VIH-2 montre, par rapport au VIH-1, des différences concernant les glycoprotéines d’enveloppe, les protéines du core et la polymérase (figure 3). Les homologies entre les protéines du core sont suffisantes pour qu’existent des réactions sérologiques croisées en ELISA. La variabilité génétique pour VIH-2 serait plus grande (24).
Caractéristiques physico-chimiques du virus
A l’exterieur de l’organisme, le virus est très fragile et pour le détruire il suffit d’utiliser l’une des méthodes suivantes:
Chauffage à 56°c pendant 30 minutes;
Solution d’eau de javel à 0,1%;
L’éthanol à 50%;
Le glutaraldéhyde à 1%;
Le formol à 0,5% (29).
Tropisme cellulaire
Les lymphocytes T4 ou lymphocytes auxiliaires, porteurs du récepteur CD4, jouent un rôle majeur dans les réponses immunitaires. Ils induisent la réponse des lymphocytes B, des CD8, des cellules NK («Natural Killer») et l’activation
des macrophages. Par ailleurs, ils secrètent des cytokines, des facteurs de croissance et de régulation.
Le syndrome de déficience immunitaire consécutif à l’infection par le VIH est caractérisé par la disparition progressive de lymphocytes CD4+. La présence du virus dans l’organisme est responsable de leur disparition par deux mécanismes, direct et indirect.
L’infection d’un lymphocyte T4 par le VIH a un effet direct sur la cellule hôte en induisant l’effet cytopathogène. Cet effet cytopathogène semble mettre en jeu au moins deux mécanismes distincts. D’une part, les glycoprotéines de l’enveloppe virale présentes à la surface des cellules infectées provoquent la fusion de ces cellules avec des cellules non infectées porteuses du récepteur CD4 et la formation de cellules géantes multinuclées (syncytia). D’autre part, la glycoprotéine virale induit dans la cellule infectée un processus de «suicide» cellulaire appelé «mort cellulaire programmée ou apoptose».
L’infection agit indirectement en provoquant l’activation chronique de l’ensemble du système immunitaire. Bien que le VIH puisse infecter un lymphocyte au repos, l’infection reste latente aussi longtemps que la cellule n’est pas activée.
Les infections opportunistes ne sont pas seulement une conséquence de l’altération fonctionnelle du système immunitaire, mais contribuent elles-mêmes à l’activation du système. Les agents infectieux qu’ils soient viraux, bactériens ou parasitaires, jouent donc un rôle de cofacteurs dans la pathogenèse du déficit immunitaire.
Enfin, l’intervention d’un processus auto-immunitaire dans la physiopathologie du SIDA a également été envisagée.
La réponse immunitaire de l’hôte contre ses propres cellules infectées pourrait en effet provoquer une réponse dirigée contre certains motifs antigéniques présents sur les cellules non infectées (2,7,44).
Diagnostic biologique de l’infection par le VIH
Le diagnostic biologique se fait par titrage des anticorps anti-VIH, témoins de la séroconversion. Cette sérologie s’effectue en deux temps: dépistage puis confirmation.
La cinétique des marqueurs sérologiques a permis de suivre de façon chronologique, l’apparition et l’évolution dans le temps des différents anticorps et antigènes dans le sérum des patients.
La période de séroconversion intervient 2 à 6 semaines au plus tôt et 6 à 14 semaines au plus tard après contamination (figure 5).
Cette période semble être fonction de la charge virale de la voie de transmission; elle est plus longue suite à une transmission par voie sexuelle que par transfusion.
Les tests de dépistage sont représentés par les tests immunoenzymatiques rapides:
Bispot HIV1/2;
Détermine HIV1/2.
Les tests de confirmation sont représentés par:
l’Enzyme Linked Immuno Sorbant Assay (ELISA) présentant sur leur phase solide (billes ou puits de microplaques) des antigènes VIH.
l’«Western Blot» ou immunoblot
et la Radio Immunoprécipitation Assay (R.I.P.A)
le Western Blot permet de révéler des anticorps dirigés contre les protéines d’enveloppe du VIH-1 et VIH-2 (4,5,11,19,26).
Manifestations cliniques
Pathogénie
Le VIH, agent responsble du SIDA, infecte de façon élective des leucocytes déterminés (les CD4) qui jouent un rôle essentiel dans le système de défense immunitaire. Quand les CD4 sont détruits, le sujet infecté devient vulnérable à toute une série de maladies infectieuses opportunistes et de cancers. L’acronyme SIDA est utilisé pour désigner un ensemble de troubles de ce type, dont la présence est la preuve d’une atteinte grave du système immunitaire. Par ailleurs, le VIH peut infecter directement les cellules nerveuses, déterminant ainsi des troubles neurologiques. On présume que l’infection par ce virus est définitive, de sorte que le sujet infecté reste probablement contagieux toute se vie (28).
Vitesse de l’évolution vers le SIDA
Au début, on croyait que seule une faible proportion (5-10%) des sujets infectés par le VIH faisaient un SIDA. Aujourd’hui, il est prouvé qu’environ 20% des sujets infectés contractent le SIDA dans les 5 ans, et environ 50% dans les 10 ans. Il est probable que l’évolution vers le SIDA concernera une proportion encore plus élevée dans un délai supérieur à 10 ans étant donné qu’on observe chez les sujets infectés une détérioration progressive du système immunitaire.
Mais il est difficile de donner des chiffres exacts puisque dans la plupart des groupes, le suivi des sujets infectés est inférieur à 10 ans.
Manifestations
Les signes cliniques de l’infection par le VIH sont nombreux et variés; à côté des symptômes directement imputables au virus lui-même, il faut ajouter certaines infections opportunistes et divers cancers.
On peut distinguer quatre stades dans l’histoire naturelle de l’infection par le VIH même si ces stades ne se retrouvent pas nécessairement tous chez le même sujet infecté. Au cours du stade I, le sujet est soit asymptomatique soit atteint de lymphoadénopathie persistante généralisée, tandis que les stades II, III et IV peuvent être qualifiés respectivement de maladie «précoce», «intermédiaire» et «tardive» (28).
Manifestations inaugurales aiguës
L’infection par le VIH peut se manifester de façon aiguë dans un délai de quelques semaines seulement. En général, elle précède la production d’anticorps (séroconversion) qui intervient le plus souvent au bout de 6-12 semaines après l’infection. Cette période qui précède la montée d’anticorps spécifiques est souvent qualifiée de «muette», le sujet étant infectieux alors que la recherche des anticorps est négative. Les manifestations cliniques typiques en phase aiguë sont la fièvre, l’adénopathie, les sueurs nocturnes, les éruptions cutanées, les céphalées et la toux.
La durée de cette phase pendant laquelle le patient est soit asymptomatique, soit atteint de lymphadénopathie persistante généralisée (LPG) peut aller de quelques mois à plusieurs années.
La LPG se caractérise par une hypertrophie des ganglions lymphatiques qui dépassent 1 cm de diamètre; elle se présente dans au moins deux aires ganglionnaires autres que l’aire inguinale et dure au moins 3 mois, en l’absence de toute autre maladie génératrice d’adénopathie. La LPG peut régresser lentement au cours de la maladie.
Ce stade se caractérise par la survenue de lesions cutanéo-muqueuses typiques, par exemple la leucoplasie chevelue de la langue ou des infections telles qu’un zona. Ce stade s’accompagne en outre couramment de ce qu’il est convenu d’appeler «les symptômes constitutionnels», par exemple une légère perte de poids, de la fatigue, de l’anorexie et des sueurs nocturnes. Cette symptomatologie est souvent intermittente. On peut également observer à cette phase de la maladie des infections respiratoires hautes à répétition.
La nature des infections opportunistes dépend en grande partie des conditions d’exposition, actuelles ou antérieures, du sujet concerné aux agents microbiens. Cela explique la fréquence inégale de certaines infections opportunistes chez les sujets infectés par le VIH en Afrique, en Amérique ou en Europe.
Les manifestations cliniques qui caractérisent le stade 3 sont sans doute les plus fréquentes quelques temps après l’apparition des premiers symptômes et avant que la maladie ne se déclare tout à fait en prenant toutes les caractéristiques de son stade avancé. Les troubles cliniques caractéristiques de ce troisième stade sont une candidose orale, la leucoplasie chevelue de la langue, une tuberculose pulmonaire, un herpès labial ou génital, une coccidiose à Isospora (isosporose), une pneumopathie interstitielle, des tumeurs (sarcome de Kaposi) tout à fait caractéristique des infections à VIH, ainsi que des divers signes généraux tels qu’une fièvre persistante, de la diarrhée et une perte de poids supérieure à 10% du poids corporel.
A ce stade, les infections opportunistes les plus fréquentes ont une évolution particulièrement grave du fait de la dépression immunitaire profonde du sujet. Il peut s’agir de protozooses (pneumonie à Pneumocystis carinii, toxoplasmose), d’infections bactériennes (mycobactériose atypique, septicémie à salmonelles) ou virales (infection à cytomégalovirus, leuco-encéphalopathie progressive multifocale). Des formes particulièrement graves de lymphome et de cachexie sont également possibles à ce stade avancé de la maladie (28).
Manifestations neurologiques
On observe de plus en plus fréquemment chez les sujets infectés par le VIH des troubles neurologiques, tels que neuropathie périphérique ou amnésie. Chez certains sujets, il s’agit là de la première manifestation de l’infection qui se présente souvent sous forme atypique.
Le trouble neurologique le plus fréquent consiste en une encéphalopathie subaiguë, caractérisée par des troubles progressifs du comportement accompagnés de démence; ces troubles s’observent chez environ le tiers des sujets infectés au stade avancé. Ils débutent généralement de façon insidieuse, et sont dominés au départ par des déficits cognitifs. Les signes précoces courant consistent en tremblements, lenteur des mouvements et aphasie. En général, il y a évolution progressive vers une démence grave. Mutisme, incontinence, perte de la vue et paraplégie s’observent parfois en phase terminale.
Comme on l’a déjà indiqué, les manifestetions neurologiques chez les sujets infectés par le VIH peuvent avoir d’autres causes: méningite à cryptoccoques, toxoplasmose cérébrale; lymphome à retentissement cérébral et infections à papovavirus ou à cytomégalovirus.
Manifestations chez le nourrisson et l’enfant
Chez les tout jeunes enfants qui sont infectés par leur mère (avant, pendant ou après la naissance ou éventuellement par l’intermédiaire du lait maternel) ou encore du fait d’une transfusion sanguine, une proportion importante manifeste en général les symptômes de l’infection par le VIH vers l’âge de 6-12 mois. En moyenne, les jeunes malades survivent 18 mois après l’apparition des premiers signes. Comme signes cliniques, on observe un retard de la croissance et du développement neurologique normal accompagnés chez de nombreux nourrissons infectés par le VIH de signes neurologiques. La perte du poids, la diarrhée, une candidose buccale et oesophagienne, une pneumopathie et de la fièvre sont courants. Toutefois, ces signes témoignent souvent, dans ce groupe d’âge, des troubles sous-jacents courants, de sorte que le diagnostic clinique de SIDA est très difficile chez les enfants (28).
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: GENERALITES
Chapitre I: Généralités sur l’infection par le VIH-SIDA
I Epidémiologie de l’infection par le VIH-SIDA
I.1 Dans le monde
I.2 En Afrique
I.3 Au Tchad
I.4 Modes de transmission
II Virologie de l’infection
II.1 Définition de l’infection à VIH
II.2 Le Virus
II.2.1 Classification
II.2.2 Organisation génétique
II.2.3 Structure chimique
II.2.4 Multiplication du VIH
II.2.5 Caractéristiques physico-chimiques du virus
III Tropisme cellulaire
IV Diagnostic biologique
V Manifestations cliniques
V.1 Pathogénie
V.2 Vitesse de l’évolution vers le SIDA
V.3 Manifestations
Chapitre II: Les Médicaments Antirétroviraux
I Définition
II Principes et Objectifs
II.1 Principes
II.2 Objectifs
III Quand commencer un traitement antirétroviral?
IV Moyens
IV.1 Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
IV.2 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
IV.3 Les inhibiteurs de protéase
IV.4 Les inhibiteurs d’intégrase
IV.5 Les inhibiteurs d’entrée
V Comment apprécier l’éfficacité de TARV?
V.1 Critères cliniques
V.2 Critères biologiques
VI Modifications du traitement antirétroviral
Chapitre III: Prise en charge de l’infection à VIH/SIDA au Tchad
I Présentation générale de la République du Tchad
I.1 Contexte géographique
I.2 Contexte sociodémographique et économique
I.3 Cadre politique, administratif et législatif
I.4 Situation sanitaire
II Organisation de la lutte contre l’infection à VIH/SIDA au Tchad
II.1 Contexte
II.2 Cadre institutionnel
II.3 Structures de prise en charge
II.4 Conditions de prescription des antirétroviraux
III Acquisition, stockage et distribution des intrants VIH/SIDA au Tchad
IV Modalités particulières du traitement antirétroviral
IV.1 Femmes enceintes
IV.1.1 Dépistage de la femme enceinte
IV.1.2 Choix du traitement antirétroviral
IV.1.3 Accouchement
IV.1.4 Surveillance du post partum
IV.2 Co-infection tuberculose-VIH
IV.2.1 Etat de co-infection tuberculose-VIH
IV.2.2 Recommandations en cas de co-infection tuberculose-VIH
IV.3 Co-infection VIH et virus des hépatites Bet C
IV.4 Prophylaxie après AES
DEUXIEME PARTIE: TRAVAIL PERSONNEL
Chapitre I: Cadre et matériel d’étude
I Cadre d’étude
II Méthode d’étude
II.1 Type et période d’étude
II.2. Recueil des données
II.2.1 Mode de collecte des données
II.2.2 Nature des données recueillies
II.3 Saisie et analyse des données
Chapitre II: Résultats
I Gestion des ARV à la pharmacie annexe de l’HGRN
I.1 Processus de gestion
I.2 Quantité d’ARV livrés durant la période d’étude
I.3 Indice de satisfaction
I.4 Contrôle des stocks
II Dispensation des ARV à l’HGRN
II.1 Principales molécules ARV disponibles
II.2 Pratiques de dispensation
II.3Quantité d’ARV dispensés durant la période d’étude
COMMENTAIRE
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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