Soutenance mémoire
Covid – 19 et dysimmunité
Le principal récepteur qui permet la liaison du SARS-CoV-2 aux cellules hôtes est l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
Le SARS-CoV-2 se lie avec ACE2 via sa protéine de pointe (protéine S).
Ce processus initie l’o g c tok n q , qui êt à ’o g n d s nd om de détresse respiratoire aiguë (SDRA), à savoir la principale cause de décès dû à une infection grave par le SRAS-CoV-2. S’ nclenche alors un cercle vicieux où les dommages cellulaires vont causer bé t on d’ t s c tok n s p o-inflammatoires ainsi que la migration par chimiotactisme de cellules inflammatoires, entrainant des défaillances multi-organes.
Le 24 janvier 2020, The Lancet a publié une étude rétrospective de 41 pneumonies COVID-19 à l’hôpital Zhongnan de l’Université de Wuhan.patients présentant des formes sévères. La lymphopénie observée est toutefois réversible.
En ce qui concerne les lymphocytes B, une étude a montré que la fréquence des lymphocytes CD19 + B est augmentée dans les cas graves de COVID-19 par rapport aux cas bénins. La fréquence de sous-ensembles spécifiques tels que les sous-ensembles de lymphocytes B transitionnels augmentent dans les cas légers/modérés, mais diminuent avec la gravité de la maladie. Le compartiment mémoire B diminue dans les cas graves, et les cellules sécrétant des anticorps sont augmentées selon la gravité de la maladie. D’autres sous-ensembles non typiques tels que les cellules B doubles négatives ont égalementmontré des changements significatifs en fonction de la gravité de la maladie.
Épidémiologie
Le 31 décembre 2019, la commission sanitaire municipale de Wuhan, dans la province de Hubei en Chine, signale plusieurs cas de pneumonies d’étiologie inconnue. Un lien entre ces cas de pneumonies et le marché de Wuhan est établi par le Centre de contrôle des maladies de Taïwan. Le 1er janvier 2020, ce marché est fermé car des échantillons alimentaires ont été t postés à n no co on s d’ p ès comm ss on s n t m n c p d Wuhan. C’ est la France qui déclare en premier, trois cas importés de COVID-19 à la date du 24 janvier. Le 29 février, le nombre de cas confirmés est de 83 652 dans le monde, dont la majorité en Chn (so t 7 c s), t, nombre de décès st d 5 . L’ xt ns on d ’ép dém concerne également le continent africain.
PRINCIPES GÉNÉRAUX SUR LES MALADIES BULLEUSES AUTOIMMUNES
Les maladies bulleuses auto-immunes, un ensemble de to-immune ciblant les protéines impliquées dans la cohésion des cellules épidermiques entre elles, ou des cellules épidermiques avec celles du derme sous-jacent.
Tous les composants impliqués dans cette cohésion peuvent constituer une cible pour le système immunitaire, bien que certains soient plus « antigéniques » q d’ t s apparaissent une fois la bulle lésée, et traduisent ainsi les différents st d s d’une même lésion.
On distingue deux grandes classes de MBAI selon le niveau : maladies bulleuses intra-épidermiques et les maladies bulleuses sous épidermiques.
Démarche diagnostique
Dans un second temps, la biopsie cutanée et les examens sérologiques vont permettre de confmt diagnostic.
Enfin des examens complémentaires plus spécialisés peuvent être nécessaires pour c cté s ’ xt ns on d la pathologie.
Interrogatoire
La population aux alentours de 40-50 ans contrairement aux lymphoïdes bulleuses qui atteignent une patientèle de plus de 70 ans. Ensuite, de relever tous les symptômes qui peuvent découler de la formation de ces bulles cutanées et/ou muqueuses.
Les symptômes cutanés sont généralement limités au prurit, aux brûlures voire à des douleurs, particulièrement si une grande surface cutanée est à vif ou en cas de localisation muqueuse.
Le questionnement rigoureux du patient est fondamental pour dépister les lésions non visibles à ’ x dont ’ x m n n’ st p s systématiquement fait en pratique (notamment pour les régions ano-génitales) : les lésions muqueuses.
Étant donné que les MBAI peuvent léser toutes les muqueuses malpighiennes, nous rechercherons appareil par appareil des éléments en faveur du diagnostic ; pour dépister n tt nt ORL no s nt og ons p t nt s p és nc d’ n dysphagie, d’un blocage alimentaire, ou encore de douleurs à la déglutition.
De même, ou le praticien qui ’ dresse évoquent à tort certains diagnostics ; très souvent les érosions post bulleuses buccales sont retranscrites comme étant une aphtose trainante, ou alors une atteinte oculaire peut être décrite comme une conjonctivite récidivante.
Il est réellement important de les dépister le plus tôt possible car un retard diagnostic peut, comme souvent, assombrir le pronostic, et les lésions répondent le plus souvent à des thérapeutiques moins agressives au stade précoce.
Dapsone
C’ est n dé é s foné g ss nt s les fonctions des polynucléaires neutrophiles en inhibant les fonctions cytotoxiques des polynucléaires et l’activité des lysosomes. Son action est donc immunomodulatrice et n’ ng nd p s d’ mm nos pp ss on. Elle est principalement indiquée dans la DH, la dermatose à IgA linéaire et le pemphigus. Les px sq s sont à s n d’ n anémie hémolytique, surtout chez les personnes présentant un déficit en G6PD, t à ’ pp t on d’ n méthémoglobinémie.
Corticothérapie (CTC) systémique
Nous avons beaucoup de recul sur les effets de la CTC systémique, qui est encore largement utilisée dans le traitement des MBAI, que ce soit en cure courte ou au long cours, seule ou en association. Dans le pemphigus et dans la PB, la CTC systémique seule a longtemps constitué le traitement de référence.
L’ét d R t x 3 (Joly et al. 2017) (6) parue dans le New England, a suggéré que l’utilisation en première ligne du rituximab avec de la prednisone à court terme pour les patients atteints de pemphigus était plus efficace que l’utilisation de la prednisone seule, avec moins
d’événements indésirables. I s’ g ss t p nc p m nt d d bèt , de troublesendocriniens, de myopathie ou de troubles osseux.
LES PEMPHIGUS
Epidémiologie
Le pemphigus vulgaire et le pemphigus foliacé représentent 90 à 95 % des diagnostics de pemphigus. Les fréquences relatives de pemphigus vulgaire et de pemphigus foliacé dans la population varie considérablement d’un pays à l’autre, la fréquence relative du pemphigus vulgaire variant entre 95% en Arabie Saoudite et 13% au Mali. En Europe et Amérique du Nord, le pemphigus vulgaire représente 65 à 90 % des cas de pemphigus
Le pemphigus se manifeste généralement entre l’âge de 45 et 65 ans dans la plupart des populations. Des rapports du Royaume-Uni et de la France ont souligné que l’incidence ajustée selon l’âge du pemphigus augmente avec l’âge.
Dans la plupart des études épidémiologiques, une prédominance féminine a été signalé.
La population française variant de 0,99 cas/ millions d’habitants/an (IC 95% = 0.64 – 1.45) dans la région Nord de France à 3,39 cas/million d’habitants/an (IC 95% = 1,94 – 5,58) dansla région de la Haute-Vienne.
LA PEMPHIGOIDE BULLEUSE
Épidémiologie
La pemphigoïde bulleuse représente 66% des MBAI jonctionnelles. Le diagnostic est avant tout clinique et repose sur les critères de Vaillant ; si le patient possède 3 critères parmi : âg > 70 ns, bs nc d c c t c , bs nc d’ tt nt d têt t d co , bs nc d’ tt nt muqueuse, alors le diagnostic peut être retenu avec une sensibilité de 90 % et unespécificité de 83 %.
A montrait une incidence globale estimée à 21,7 cas par million de personnes par an (IC à 95 % : 19,8 à 23,7 cas par million de personnes par an), elle a donc triplé en 15 ans. Dans la population âgée de 70 ans ou plus, l’incidence était de 162 cas par million par an (IC à 95 % : 147-177).
Le taux de survie global à 1 an était de 62 % (IC à 95 % : 56-67 %). Le risque de décès chez les patients souffrant de PB était plus de six fois supérieur à celui de la population générale (SMR : 6,60 ; IC à 95 % : 5,47 à 7,90). Nettement été améliorée au début des années 2000. Jusque-là, les PB étaient traitées par des corticoïdes systémiques souvent mal tolérés et pouvant conduire au décès chez les sujets âgés, m s ’ t s t on d s dermocorticoïdes forts a supplanté leur utilisation. (19)
En 2002, une étude française publiée dans le NEJM (Joly et al) a démontré que la corticothérapie topique était efficace pour la pemphigoïde bulleuse modérée et sévère et supérieure à la corticothérapie orale pour une maladie étendue ; tandis que le taux de survie à un an était de 76 % dans le groupe des corticostéroïdes topiques et de 58 % dans legroupe prednisone par voie orale.
Point thérapeutique sur la PB au-delà des frontières françaises
La tolérance ainsi que la survie de cette option ont été évaluée comme cc pt b ch z s p t nts tt nts d’ n PB égè o modé é dont ‘ét t géné permet d’être autonomes. (25)
L’ét d de Tedbirt et al a évalué les modalités de traitement de la PB en fonction des différents pays, de l’étendue de la PB et des comorbidités des patients. 61 experts de 27 pays ont répondu à l’enquête. Les PB sévères et modérées ont été traitées avec de la prednisone orale (61,4 et 53,7 %, respectivement) ou des corticostéroïdes topiques puissants (CS) (38,6 et 46,3 %, respectivement). Les immunosuppresseurs conventionnels étaient plus fréquemment associés à la prednisone orale (74,5 %) qu’aux corticoïdes topiques puissants (37,5 %) dans la PB sévère.
Les corticoïdes topiques étaient principalement utilisés en Europe dans la PB légère (81,1 %), modérée (55,3 %) et sévère (54,3 %). Aux États-Unis et en Asie, les corticoïdes systémiques étaient principalement proposés pour traiter les PB graves (77,8 et 100 %, respectivement), modérée (70 et 77,8 %, respectivement) et également légère (47,1 et 33,3 %, respectivement). La plupart des experts ont réduit la dose initiale de CTC par voie orale chez les patients atteints de diabète (48,1 %) ou d’insuffisance cardiaque (40,2 %) mais ont rarement modifié le traitement chez les patients atteints de troubles neurologiques ou de néoplasie. Cette enquête a montré des différences majeures dans la prise en charge des patients atteints de BP entre les pays AmeriPac (États-Unis d’Amérique, Amérique latine et Australie) et l’Asie d’une part et l’Europe et le Moyen-Orient d’autre part. (23)
LES PEMPHIGOIDES DES MUQUEUSES
Epidémiologie
La pemphigoïde des muqueuses (MMP) est une maladie cliniquement et immunopathologiquement hétérogène avec une incidence d’environ 2/million d’habitants/an en Europe centrale. Elle a été définie comme une maladie pemphigoïde avec des lésions muqueuses prédominantes. Le plus souvent, la cavité buccale et les conjonctives sont touchées. Les lésions en dehors de la bouche ont tendance à cicatriser en p x d’ n déficience visuelle et parfois d’ n cécité, ainsi que, plus rarement, une altération de la respiration et de la prise alimentaire. Les auto-anticorps ciblent BP180 (collagène de type XVII), la laminine 332, BP230 (presque toujours en conjonction avec d’autres antigènes) et le collagène de type VII.
METHODES
Entre le 1er février et le 30 juin 2020, nous avons démarché 49 services de dermatologie en France (29 CHU et 20 CHU), pour tenter de recenser des diagnostics de COVID-19 parmi des patients atteints de MBAI suivis dans leurs centres. Ces 49 services de dermatologie étaient répartis dans 12 régions administratives françaises (Ile de France, Grand Est, Bourgogne-Franche Comté, Hauts de France, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Auvergne-Rhône Alpes, Centre-Val de Loire, Pays de la Loire, Normandie, Bretagne, Occitanie et Nouvelle Aquitaine). Cette zone administrative correspondait à une population cumulée de 64,9 millions d’habitants en janvier 2020 selon l’Institut national de la statistique et des études économiques (INSEE)
Estimation des distributions des types de MBAI et des distributions d’âge des patients atteints de MBAI
Tous les centres sauf un (Bobigny, Île-de-France) ont été considérés comme ayant le même recrutement. La distribution des différents types de MBAI dans ces centres a été indirectement estimée à partir du registre REGIBUL.
Étant donné que le registre REGIBUL contient la distribution des cas incidents mais non prévalents, la distribution des cas prévalents a été supposée différente en raison du fait que les patients atteints de pemphigus et de MMP sont plus jeunes que les pat ients atteints de PB au moment du diagnostic, ce qui entraîne une période de suivi plus longue, et une proportion plus élevée de cas prévalents que de cas incidents.
De plus, comme de nombreux patients vivent des années après le diagnostic, les cas prévalents ont tendance à être plus âgés que les cas incidents.
En supposant que tous les patients atteints de MBAI étaient suivis jusqu’à leur décès, que l’incidence des MBAI était assez stable, que tous les services de dermatologie (sauf Bobigny) avaient le même recrutement et le même suivi, et connaissant la répartition par âge au diagnostic et les courbes de mortalité de chaque MBAI, nous avons pu estimer la répartition des cas prévalents dans tous les services de dermatologie, ainsi que leur répartition par âge.
Comme les courbes de mortalité dépendent de l’âge des patients (et ne sont pas les mêmes pendant les premières années de la maladie que pendant les années ultérieures), un modèle simplifié de mortalité a été développé.
La mortalité annuelle était supposée être deux fois plus élevée qu’en population générale française pour le même âge pour toutes les MBAI sauf La PB. Pour la PB, le taux de mortalité a été supposé être de 22 % la première année, quel que soit l’âge des patients, conformément aux données d’études épidémiologiques antérieures menées en France dans ces centres, et deux fois plus élevé que dans la population générale française au-delà d’un an.
Le centre de Bobigny, (Île-de-France) a été considéré à part, car il a un recrutement très prédominant de patients atteints de pemphigus et de MMP. Ainsi, des informations précises sur le nombre de patients atteints de chaque type de MBAI suivis dans ce centre ont été utilisées dans l’analyse statistique.
Estimation de l’incidence attendue de cas de COVID-19 hospitalisés par type de MBAI
Connaissant le nombre cumulé de patients hospitalisés pour la COVID-19 dans chaque ég on f nç s t ’ ff ct f tot d pop t on géné d ns ch q ég on, no s ons estimé un taux d’incidence cumulé pendant la période épidémique (du 1er mars au 15 juin 2020) pour chaque classe d’âge de 10 ans.
Par interpolation dans un modèle de régression logistique non linéaire (avec âge polynomial fractionnaire), le taux d’incidence cumulé a été estimé avec précision pour tout âge.
Un modèle différent a été estimé dans chacune des 12 régions françaises, en tenant compte du fait que l’incidence était très différente d’une région à l’autre. Tous les patients suivis dans chaque centre ont été considérés comme appartenant à la région française du centre.
Pour chaque centre et chaque type de MBAI (pemphigus, PB, MMP, autre), le nombre attendu de cas de COVID-19 confirmés hospitalisés a été calculé dans un modèle prenant en compte le nombre estimé de patients prévalents atteints de MBAI suivi dans le centre, leur répartition par âge estimée et les taux d’incidence cumulatifs de COVID-19 par âge et par région dans la population générale.
Le nombre attendu de cas de COVID-19 confirmés hospitalisés et atteint de MBAI a été calculé comme la somme des nombres attendus dans chaque centre. Ce nombre de cas attendus a été calculé pour chaque type de MBAI, puis additionné pour l’ensemble des MBAI regroupées.
Le taux d’incidence attendu de COVID-19 confirmé hospitalisé a été obtenu en divisant le nombre attendu de patients atteints d’un type spécifique de MBAI et de COVID-19 par le nombre estimé de patients atteints de ce type spécifique de MBAI
Estimation des taux d’incidence standardisés (SIR) pour les patients atteints de MBAI
Le nombre observé de cas de COVID-19 confirmés hospitalisés chez les patients atteints d’un type spécifique de MBAI a été comptabilisé sur la période épidémique (1er mars au 15 juin 2020). Les taux d’incidence standardisés (SIR) ont été obtenus en divisant le nombre observé par le nombre attendu de patients COVID-19 confirmés hospitalisés dans la population générale avec le même âge et la même distribution régionale. L’incertitude sur le nombre attendu de patients COVID-10 hospitalisés confirmés a été négligée car elle était faible par rapport à celle du numérateur.
Les intervalles de confiance des SIR ont été obtenus par des intervalles de confiance exacts de Poisson mi-P.
Létalité intra-hospitalière des cas COVID-19 confirmé
La létalité intra-hospitalière par âge chez les cas de COVID-19 confirmés hospitalisés a été calculée à partir des données nationales de la population générale (Santé Publique France) pour les classes d’âge de 10 ans et pour chaque région.
Des modèles de régression logistique non linéaire avec un polynôme fractionnaire d’âge ont été utilisés pour interpoler la létalité attendue spécifique à l’âge et à la région.
En combinant ces modèles avec les âges observés des patients ayant un COVID-19 confirmés hospitalisés et une MBAI, il a été possible d’obtenir le taux de mortalité attendu des patients MBAI avec COVID-19 confirmé hospitalisé.
En divisant la létalité observée (supposée suivre une distribution binomiale) par la létalité attendue (variance négligée), le risque relatif de létalité intra-hospitalière du COVID-19 a été obtenu par la méthode binomiale exacte Clopper-Pearson mid-P.
Taux d’incidence cumulés de la COVID-19 hospitalisée, confirmée, probable ou possible
Les taux d’incidence cumulés bruts de COVID-19 hospitalisés, confirmés, probables ou possibles ont été calculés comme le rapport entre le nombre observé de COVID-19 (un nombre entier) pendant la période épidémique et le nombre de patients atteints de MBAI dans le groupe considéré (un nombre entier). Les rapports d’incidence de différents groupes de MBAI (avec ou sans rituximab) ont été comparés dans des modèles de régression log-binomiaux non ajustés.
Les patients sous Rituximab étant suivis de manière exhaustive dans tous les centres, le nombre total de patients ayant reçu du rituximab dans les 49 services de dermatologie participants était connu avec précision. En soustrayant le nombre approximatif de patients atteints de MBAI dans ces centres, le nombre approximatif de patients non traités par rituximab a été estimé.
Létalité et fréquence des formes graves de COVID-19 (probables, possibles, confirmées, hospitalisées)
La létalité du COVID-19 chez les patients atteints de MBAI a été calculée en divisant le nombre observé de patients atteints de MBAI et de COVID-19 décédés par le nombre de patients atteints de MBAI et de COVID-19. Il a été supposé suivre une distribution binomiale et des régressions log-binomiales non ajustées pour comparer les sous-groupes de MBAI.
Les mêmes hypothèses et modèles ont été réalisés pour estimer et comparer la fréquence des formes sévères de COVID-19 entre les sous-groupes de patients atteints de MBAI et de COVID-19.
Risque relatif de mortalité des patients atteints d’AIBD avec COVID-19 par rapport aux patients atteints de MBAI sans COVID-19
Connaissant les taux de mortalité précis à 1 an des patients atteints de PB, MMP et pemphigus, selon la littérature, et connaissant la distribution exacte de ces MBAI chez les patients atteints de COVID-19 probable ou confirmé, la mortalité attendue à 3 mois de ces patients, s’ils n’avaient pas eu le COVID-19, mais seulement leur MBAI en cours, a été calculé. La mortalité à trois mois était considérée comme égale au quart de la mortalité à la première année de la MBAI.
A ce taux de mortalité à 3 mois attribuable à la MBAI (R1), s’ajoute la létalité observée des cas probables de COVID-19 (R2). En divisant ce taux de mortalité additionné (R1+R2) par le taux de mortalité à 3 mois attribué à la MBAI (R1), un risque relatif de décès des patients MBAI ayant eu le COVID-19 sur la période épidémique de 3 mois par rapport aux patients MBAI qui n’avait pas de COVID-19 sur la même période, a été calculé. L’intervalle de confiance de R2 a été calculé par la méthode binomiale exacte de Clopper-Pearson. La variance de R1 a été ignorée, faisant du calcul de l’intervalle de confiance de R1+R2 une simple traduction de l’intervalle de confiance de R1. Ensuite, l’intervalle de confiance de(R1+R2)/R1 a été calculé en divisant les bornes de confiance par la constante R1.
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Table des matières
I.LA PANDEMIE A COVID-19
I.1 Bases en virologie
I.1.a Mode de transmission
I.1.b. Evolution
I.2 COVID-19 et dysimmunité
I.3 Epidémiologie
I.4 Clinique
I.5 Facteurs de risque
II. PRINCIPES GÉNÉRAUX SUR LES MALADIES BULLEUSES AUTO-IMMUNES
II.1 Intra-épidermiques : le groupe des pemphigus
II.2 Sous épidermiques
II.3 Démarche diagnostique
II.3.a. Interrogatoire
II.3.b Clinique
II.3.c Biopsie cutanée
II.3.d Sérologies
II.4. Principes généraux de prise en charge et moyens thérapeutiques
II.4.a. Dermocorticoïdes
II.4.b. Dapsone
II.4.c Corticothérapie systémique
II.4.d Immunosuppresseurs conventionnels
II.4.e. Rituximab
III. LES PEMPHIGUS
III.1 Épidémiologie
III.2 Prise en charge
III.2.a Peu sévères
III.2.b Modérés à sévères
IV. LA PEMPHIGOIDE BULLEUSE
IV.1 Épidémiologie
IV.2 Prise en charge
III.2.a Pauci-bulleuse
III.2.b Multi-bulleuse
V. LES PEMPHIGOIDES DES MUQUEUSES
V.1 Epidémiologie
V.2 Prise en charge
VI. RATIO EL ET OBJECTIFS DE L’ÉTUDE
VI.1 Rationnel
VI. Objectifs d ’études
VII. METHODES
VII.1. Estimation des distributions des types de MBAI et des distributions d’âge des patients atteints de MBAI
VII.2 Estimation de l’incidence attendue de cas de COVID-19 hospitalisés par type de MBAI
VII.3 Estimation des taux d’incidence standardisés (SIR) pour les patients atteints de MBAI
VII.4 Létalité intra-hospitalière du COVID-19 confirmé
VII.5 Taux d’incidence cumulés de la COVID-19 hospitalisée, confirmée, probable ou possible
VII.6. Létalité et fréquence des formes graves de COVID-19 (probables, possibles, confirmées,
hospitalisées)
VII.7 Risque relatif de mortalité des patients atteints de MBAI avec COVID-19 par rapport aux patients atteints de MBAI sans COVID-19
VII. L’âg comm f ct d sq ch z s p t nts COVID-19 confirmé hospitalisé
VII.9 Facteurs pronostiques chez les patients atteints de MBAI et de COVID-19
VII.10 Analyse primaire
VII.11 Logiciel
VIII. RESULTATS
V.1. Population de patients
V.2. Fréquence de l’infection au COVID-19 chez les patients atteints de MBAI
V.3. Fréquence de l’infection au COVID-19 chez les patients atteints de MBAI traités par rituximab
V.4. Gravité de l’infection au COVID-19 chez les patients atteints de MBAI
IX. DISCUSSION
IX.1 Rituximab et COVID-19
IX.2 MBAI et COVID-19
IX.3 Facteurs pronostiques
IX.4 Impacts liés à la vaccination
VII. CONCLUSION
REFERENCES
RESUME
