Soutenance mémoire
Facteurs de risques
L’étiologie de la SEP reste à ce jour encore inconnue. C’est une maladie multifactorielle qui résulterait d’un ensemble de facteurs de risques endogènes et exogènes.
Facteurs génétiques
Les facteurs de risque endogènes sont essentiellement génétiques. Il convient de préciser que la SEP n’est en aucun cas une maladie génétique héréditaire qui se transmet de génération en génération. Les patients atteints présentent une susceptibilité à cette maladie. Cette prédisposition à développer une SEP est portée par un ensemble de gènes. Elle est associée principalement au gène du complexe majeur d’histocompatibilité HLA-DR2. Mais il existe d’autres gènes impliqués dans cette susceptibilité notamment des gènes de la réaction immunitaire et aussi un gène codant pour une protéine de l’axone (Brassat 2010). Ainsi, le risque de développer la maladie au sein d’une famille dont un membre est atteint est augmenté mais doit être confronté aux facteurs environnementaux.
Facteurs environnementaux
La prédisposition génétique est essentielle mais ne suffit pas au développement d’une SEP chez un patient. De nombreux facteurs environnementaux ont été identifiés mais aucun pris isolément n’augmente le risque de manière significative à l’échelle individuelle.
Virus
Les virus sont impliqués dans l’étiologie de la SEP depuis de nombreuses années. En effet, certains sont connus pour provoquer des lésions de démyélinisation. De plus, les patients porteurs de SEP ont généralement des taux d’anticorps (Ac) antiviraux plus élevés que dans la population générale (Vomscheid 2009). De nombreux agents infectieux ont été suspectés dans la SEP comme les virus de la rougeole, de la rubéole, de la varicelle, de l’herpès, ou encore la bactérie Chlamydia (Zalc 2014). L’hypothèse retenue à ce jour est que la SEP aurait un lien avec le virus Epstein-Barr (EBV), l’agent de la mononucléose infectieuse. En effet, il a été démontré que ce virus présente dans sa structure des éléments proches de celle de la myéline. Ainsi, le système immunitaire, en se défendant, produirait des Ac contre l’EBV. Certains clones de lymphocytes B, responsables de la production de ces Ac reconnaitraient par erreur les constituants de la myéline et se mettraient à produire des Ac dirigée contre cette dernière (Brassat 2010). Une étude sur des militaires américains a d’ailleurs montré un taux plus élevé d’Ac anti-EBV chez ceux ayant déclaré par la suite une SEP (Brassat 2010).
Vitamine D
La vitamine D a un rôle bien connu dans le métabolisme phosphocalcique. A côté de cette fonction, elle intervient à des points clés dans le fonctionnement du système immunitaire. Elle agit sur les cellules dendritiques et les lymphocytes T en modulant leur phénotype. La vitamine D maintient, par cette modulation, leur tolérance au soi. Ces effets immunomodulateurs joueraient donc un rôle protecteur vis-à-vis des maladies auto-immunes (Schoindre et al. 2012). La vitamine D serait donc un facteur environnemental protecteur. Or, les carences en vitamine D sont fréquentes. Ces carences sont principalement dues au manque d’exposition solaire nécessaire à la synthèse cutanée de vitamine D. Au-delà du 35° de latitude nord, comme en France, la capacité de synthèse est faible voire inexistante à certaines périodes de l’année. L’hypovitaminose D entrainerait donc une diminution de la tolérance au soi et un risque de développer une maladie auto-immune (Schoindre et al. 2012a). Dans la SEP, la vitamine D fait l’objet d’essais cliniques sur sa tolérance et son efficacité à long terme dans la prévention des poussées (Schoindre et al. 2012b). Plusieurs études ont par ailleurs montré que les patients carencés présentaient un risque plus important de faire une deuxième poussée et de présenter un handicap plus important (Smolders et al. 2008; Kragt et al. 2009).
Tabac
Le tabac est lui aussi un facteur environnemental incriminé dans le déclenchement des maladies auto-immunes. Il serait donc impliqué dans la SEP chez les personnes ayant une susceptibilité génétique.
De plus, d’après une méta-analyse qui reprend 6 études prospectives et rétrospectives le risque de développer une SEP est 1,2 à 1,5 fois plus important chez les fumeurs que chez les non-fumeurs (Fromont et al. 2009). Enfin, le tabac pourrait augmenter la sévérité de la SEP chez les consommateurs et donc le handicap (Brassat 2010).
Vaccination
Le vaccin contre l’hépatite B a été suspecté de déclencher un épisode aigu de démyélinisation voire une SEP. Une enquête de pharmacovigilance a été mise en place dès 1994 en France et n’a montré aucun lien de cause à effet. Depuis, de nombreuses études ont été menées en France et aux Etats-Unis. Celles-ci montrent une absence d’association significative entre le vaccin contre l’hépatite B et la SEP. Par contre, on ne peut pas exclure que le vaccin agisse comme un stimulus déclenchant comme le ferait le virus EBV chez des personnes porteuses d’une susceptibilité génétique de déclencher une SEP (Gaudelus 2004). Toutefois, le rapport bénéfice/risque reste favorable au vaccin. Les recommandations actuelles sont de vacciner tous les nourrissons en France, avec un rattrapage possible à l’adolescence.
En ce qui concerne la vaccination contre le papillomavirus (Gardasil® , Cervarix®), le rapport de pharmacovigilance de l’ANSM d’avril 2014 montre que la relation de cause à effet entre la vaccination et le déclenchement de la maladie n’a pas été démontrée. De plus, le taux d’hospitalisation pour des maladies auto-immunes était le même chez les jeunes filles vaccinées que chez celles non vaccinées (ANSM 2014). Enfin, le vaccin contre la Fièvre Jaune, vaccin vivant atténué, est responsable chez les patients atteints de SEP de poussées parfois sévères et il est clairement recommandé de ne pas le proposer aux patients (Löbermann et al. 2009).
Physiopathologie
La SEP est une maladie chronique inflammatoire du SNC impliquant le système immunitaire. Bien qu’elle soit connue depuis de nombreuses années, sa physiopathologie exacte reste inconnue. Néanmoins, les acteurs principaux ont été identifiés et plusieurs hypothèses peuvent être envisagées.
Rappels d’immunologie
Le système immunitaire entre en action lorsqu’il rencontre un antigène. La réaction de l’organisme peut schématiquement se diviser en deux types de réponses : la réaction immunitaire humorale et la réaction immunitaire à médiation cellulaire. La réponse humorale met en jeu les lymphocytes B qui, suite à la stimulation antigénique, synthétiseront et sécréteront des anticorps spécifiques de l’antigène rencontré. Ce sont ces lymphocytes B qui assurent la mémoire immunitaire. La réponse à médiation cellulaire fait intervenir les lymphocytes T. Ces LT se divisent en deux catégories :
– les LT auxiliaires CD4 reconnaissent l’antigène grâce aux cellules présentatrices d’antigène (CPA). Les CD4+ activés vont alors sécréter des cytokines ce qui entrainera le recrutement et la prolifération de lymphocytes B (LB) et de lymphocytes T cytotoxiques. Les CD4+ vont alors se différencier sous l’influence de ces cytokines en sous catégories de CD4+ : les Th1 (produisant essentiellement des interférons (IFN) γ) et Th17 (produisant des interleukines (IL)-17) plutôt « proinflammatoires » et les Th2 (produisant des IL-4, IL-5 et IL-13) plutôt « antiinflammatoires » (Salou et al. 2013; Brassat 2010).
– les LT cytotoxiques CD8 ne peuvent aussi reconnaitre un antigène que par l’intermédiaire d’une CPA. Ainsi activés, ils vont pouvoir s’attaquer et détruire les cellules infectées par des agents pathogènes et les cellules étrangères au soi (Marieb et Lachaine 2005).
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Table des matières
Introduction
Matériel et méthode
Schéma de l’étude
Critères d’inclusions
Données recueillies
Analyse statistique
Résultats
Discussion
Conclusion
Biblioographie
Tableaux
Annexes
