Hydrogénation, hydroformylation, hydroacylation et hydroalcynylation de cyclopropènes

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Cycloaddition [2+1] [Schéma 4, stratégie (a)]

Cyclopropanation d’oléfines par des carbènes ou descarbénoïdes

La voie d’accès la plus classique aux cyclopropanes est une cycloaddition [2+1], concertée et stéréospécifique, entre une oléfine unet carbène (singulet) ou un réactif se comportant comme tel chimiquement (carbénoïde). C’est à cette stratégie que nous avons eu recours pour préparer tous les cyclopropanes intervenant dans nos travaux.
La déprotonation du chloroforme ou du bromoforme par une base forte (t-BuOK par exemple) en milieu organique, ou encore par la soude en catalyse par transfert de phase, constitue une excellente méthode de synthèse de gem-dihalogénocyclopropanes. La décomposition thermique des organomercuriques PhHgCX3 (X = Br, Cl) est une méthode également employée qui permet d’opérer dans des conditions neutres (Tableau 1, entrée 1). Les carbénoïdes métalliques, engendrés à partir du diiodométhane ou du chloroiodométhane, constituent des réactifs de choix pour réaliser la cyclopropanation d’oléfines avec insertion d’une unité « méthylène »Depuis. la découverte de la réaction par Simmons et Smith en 1958,14 les plus importants développements ont été réaliséavec les carbénoïdes zinciques, bien que l’utilisation des carbénoïdes d’aluminium, ou encore de magnésium ait aussi été décrite (Tableau 1, entrée 2). La mbinaisonco de CH2I2 avec du zinc métallique ou avec le couple Zn(Cu) dans un solvant éthéré, initialement utilisée pour engendrer le carbénoïde ICHZnI (Tableau 1, entrée 3), a été supplantée par les systèmes ICH2X / Et2Zn (X = I, Cl) qui conduisent, par échange iode/zinc, aux carbénoïdes de zinc XCH2ZnEt ou (XCH2)2Zn, selon la stœchiométrie des réactifs, et permettent d’opérer dans des solvants non complexants (Tableau 1, entrées 4 et 5).19 Etant donné le caractère électrophile du carbénoïde, la cyclopropanation desoléfines riches en électrons est plus efficace. De plus, la présence d’un groupement complexant (basique au sens de Lewis) en position allylique ou homoallylique accélère la cyclopropanation de façon significative et permet d’en contrôler la diastéréosélectivité le cas échéant.
Les carbénoïdes de type ICH2Zn(OR), dans lesquels R est un groupement 20 21 22 ], sont électroattracteur [R = 2,4,6-trichlorophényle, R = P(=O)(On-Bu)2, R = COCF3 beaucoup plus réactifs et bien adaptés pour la cyclopropanation d’une grande variété d’alcènes, y compris ceux dépourvus de groupement complexant au voisinage de la double liaison (Tableau 1, entrée 6).

Cyclopropanation d’oléfines par des complexes métalliques de carbènes

La cyclopropanation des oléfines peut être réalisée par des complexes métalliques de carbènes. Ceux-ci sont habituellement engendrés pardécomposition d’un composé diazo en présence d’un sel ou d’un complexe de métal de transition en quantité catalytique, ceux dérivés du cuivre et du rhodium ayant été les plutilisés [Schéma 6, équation (a)]. Cette fois, l’utilisation de ligands chiraux du métal permet d’accéder potentiellement à des cyclopropanes optiquement enrichis. Cependant, un catalyseur est souvent bien adapté à une classe particulière de substrats et les meilleurs résultats ont été souvent obtenus en version intramoléculaire avec les complexes dinucléaires de rhodium(II) (tétracarboxylates ou tétracarboxamides).
Signalons que le complexe métal-carbène peut êtregalementé engendré par d’autres processus, tels que :
– une métathèse entre un carbène métallique et un alcyne (processus stœchiométrique 46 ou catalytique47) [Schéma 6, équation (b)],
– la cycloisomérisation d’énynes catalysée par les complexes de certains métaux électrophiles (platine, or, …) [Schéma 6, équation (c)]. Dans ce cas particulier, les carbènes métalliques, engendrés par attaque nucléophile de la double liaison sur la triple liaison, activée par le métal, possèdent un motif icyclo[nb.1.0]alcane. Ces carbènes évoluent généralement par des réarrangements de squelette cependant quelques exemples de cyclopropanations intra- et intermoléculaires d’oléfines ont été rapportés .

Hydrogénation, hydroformylation, hydroacylation et hydro-alcynylation de cyclopropènes

Hydrogénation

L’hydrogénation de cyclopropènes peut être réalisée par action du diimide, comme l’illustre la transformation chimiosélective du diène L52 en cis-chrysanthémate de méthyle L53 (75%), l’oléfine endocyclique étant beaucoup plusréactive que l’alcène trisubstitué.
Une catalyse hétérogène, utilisant Pd/CaCO, a permis de réaliser l’hydrogénation du cyclopropène L54 (préparé par cyclopropénation énantiosélective de’alcyne terminal correspondant) en cyclopropane cis-1,2-disubstitué L55, intermédiaire dans la synthèse de l’acide (9 R,10S)-dihydrosterculique (Schéma 21).
L’hydrogénation énantiosélective de cyclopropènesn’a été décrite que pour des acides cyclopropéniques tétrasubstitués, tels queL56, en présence d’une diphosphine chirale à motif ruthénocène. Le cyclopropane tétrasubstituéL57 a été obtenu avec un excès énantiomérique de 94% (Schéma 22).

Hydroformylation, hydroacylation et hydroalcynylation

Certaines réactions d’addition sur les cyclopropènes s’accompagnent de la formation d’une liaison carbone-carbone et permettent l’intro duction d’un groupe fonctionnel sur le cyclopropane résultant. Elles ont été regroupées nsda le Tableau 3.
L’hydroformylation de cyclopropènes 3,3-disubstitués L58a-c par CO/H2 en présence d’un complexe de rhodium(I) permet d’obtenir les cy clopropyl carbaldéhydes correspondants L59a-c avec de bons rendements (75–90%). La diastéréosélectivité observée dépend de l’encombrement stérique relatif des substituants en C3 (Tableau 3, entrée 1). L’utilisation d’une phosphine chirale, la ( R)-C3-Tunephos, a conduit à l’aldéhyde L59a (rd = 96/4) avec un excès énantiomérique de 74% (Tableau 3, entrée).2
L’hydroacylation énantiosélective de cyclopropènes 3,3-disubstitués par des salicylaldéhydes a été décrite en utilisant un complexe de rhodium(I) associé à la diphosphine chirale L60. La stéréosélectivité faciale reflète la différencd’encombrement stérique des substituants (Me versus Ph) de L58a et les cétones L61 ont été obtenues avec des excès énantiomériques élevés (97–99%) (Tableau 3, entrée3).82 Un catalyseur organique peut être utilisé pour réaliser l’hydroacylation de cyclopropènes par des aldéhydes non énolisables. En effet, la double liaison tendue du cyclopropène peut subir l’addition de l’intermédiaire de type Breslow L63 engendré à partir du sel de triazolium L62 et de l’aldéhyde (catalyse organique par un carbène N-hétérocyclique) (Tableau 3, entrée 4).
Les alcynes ont aussi été employés comme pro-nucléophiles (espèces susceptibles d’engendrer un nucléophile en présence d’une base et/ou d’un métal de transition) dans des réactions d’addition sur des cyclopropènes. Ainsi,l’hydroalcynylation de L58a par différents alcynes terminaux peut être catalysée par le complexe engendré à partir de Pd(OAc)2 et du ligand PMe3 en présence d’une base (Et3N) dans des conditions douces.85 Le mécanisme proposé par les auteurs fait intervenir une carbopalladation de la double liaison par un alcynure de palladium(II) suivie de la protonation de la liaison carbone-palladium du cyclopropylpalladium résultant. Les alcynylcyclopropanes L65 ont été obtenus avec de bons rendements (77–82%) mais des diastéréosélectivitésmoyennes (Tableau 3, entrée 5). L’utilisation du palladacycle d’Hermann-Beller 86 comme catalyseur de cette transformation permet non seulement d’opérer sans base (ce rôle étant alors rempli par un ion acétate) mais aussi d’obtenir d’excellentes diastéréosélectivités(rd > 95/5) (Tableau 3, entrée 6).

Carbométallations de cyclopropènes

Les carbométallations de cyclopropènes constituent une classe intéressante de transformations qui permettent de former simultanément une liaison carbone-carbone et une liaison carbone-métal sur le cycle à trois chaînons. Nous présenterons uniquement les principaux résultats et les réactions catalysées par des métaux de transition.
Notons que les organolithiens, relativement basiques, réalisent généralement la déprotonation des cyclopropènes dont la double liaison est substituée par un atome d’hydrogène, le pKa du couple acido-basique mis en jeu étant comparable à celui des alcynes terminaux.

Carbométallations catalysées par le fer

L’addition de réactifs de Grignard sur des cyclopropènes a tout d’abord été décrite par Lehmkuhl93 et Richey94 en version stœchiométrique. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec les halogénures d’allylmagnésium qui réagissent par transposition allylique selon un mécanisme à six centres (réaction de type métallo-ne)è.95
Le premier exemple de carbomagnésiation catalytique a été décrit plus tard par Nakamura et al. en présence de sels de fer avec des acétals de lacyclopropénone comme substrats. Ainsi, l’addition de divers réactifs de Grignard sur L78 peut être catalysée par FeCl pour conduire, après addition d’un électrophile, aux acétals de la cyclopropanone cis-1,2-disubstituésL80 (Schéma 25).

Couplages croisés impliquant des organométalliquesou des halogénures cyclopropaniques

Généralités

Les carbones du cyclopropane possèdent un certain caractère sp2 ce qui lui confère des propriétés physico-chimiques plus proches de celles d’un alcène que d’un alcane et notamment des cycloalcanes homologues supérieurs. Bien que considérablement moins réactifs que les alcènes, les cyclopropanes sont susceptibles d’attaquer des espèces + + 2+ 3+ 4+ , …) 12c,106 envers lesquelles la plupart des alcanes sont électrophiles (H , Br , Hg , Tl, Pb inertes. Une autre illustration est l’acidité plus importante du cyclopropane par rapport à celle des alcanes et du cyclobutane, ce qui est en accord avec un caractère s plus important pour les liaisons C–H. Cette dernière propriété est particulièrement intéressante en termes de réactivité. En effet, les bromures et iodures cyclopropaniques, par analogie avec les halogénures vinyliques, peuvent subir un échange halogène-lithium par traitement avec du n-butyllithium ou du tert-butyllithium,108 alors que les halogénures d’alkyle secondaires sont inertes dans les mêmes conditions ou conduisent à des réactions parasites (α-élimination, β-élimination, alkylation).109 De plus, les organolithiens cyclopropaniques résultants sont stables configurationnellement108 et peuvent naturellement réagir avec une grande variété d’électrophiles. Par transmétallation, ils permettent d’engendrer des organométalliques cyclopropaniques plus covalents pouvant être impliqués dans des couplages croisés pallado-catalysés.

Deux voies sont envisageables pour accéder à des cyclopropanes substitués A grâce à des couplages croisés métallo-catalysés. La premièrfait intervenir un organométallique cyclopropanique B comme nucléophile et un halogénure insaturé (ou un »pseudo-halogénure » tel qu’un triflate) (Schéma 30, voie 1). La seconde approche consiste à inverser les polarités des réactifs et à employer un halogénure cyclopropanique C et un organométallique insaturé comme partenaires (Schéma 30, voie 2).

Couplages de Suzuki-Miyaura (cyclopropylboranes)

Les réactions de Suzuki-Miyaura impliquant des organoboranes cyclopropaniques constituent les couplages pallado-catalysés les plus étudiés pour réaliser l’introduction d’un groupement cyclopropanique, substitué ou non, sur un halogénure insaturé. En effet, les organoboranes cyclopropaniques peuvent être facilement préparés par cyclopropanation des acides alcénylboroniques ou des alcénylboronates correspondants, dans les conditions de Simmons-Smith ou de Simmons-Smith-Furukawa [ICH2X / Zn(Cu) ou Et2Zn] ou par action de composés diazo en présence d’une quantité catalytique de Pd(OAc)2.142 De plus, les couplages de Suzuki-Miyaura ont généralement lieu ansd des conditions douces, tolèrent la présence de nombreux groupes fonctionnels et conduisent à des sous-produits non toxiques faciles à séparer.
La présentation des réactions décrites dans la bibliographie a été organisée selon la nature des dérivés organoborés impliqués : acidesyclopropylboroniques, cyclopropyl-boronates et cyclopropyltrifluoroborates de potassium.

Acides cyclopropylboroniques

Le groupe de Deng a été l’un des premiers contributeurs au développement des couplages de Suzuki-Miyaura impliquant les acides cyclopropylboroniques. Ainsi, il a été montré que les acides cyclopropylboroniques trans-1,2-disubstitués L155, portant un groupement n-alkyle ou phényle, pouvaient être couplés avec unegrande variété de partenaires électrophiles : des bromures aromatiques diversement substitués (Tableau 7, 143 144 triflates aromatiques entrée 1) ou hétéroaromatiques (Tableau 7, entrée 2), des (Tableau 7, entrée 3), la pyridine ou la quinoléine substituées en C2 parun groupement OTf (Tableau 7, entrée 4), des β-bromoacrylates (Tableau 7, entrée 5), des halogénures vinyliques (Tableau 7, entrée 6) ou des triflates d’énols (Tableau 7, entrée 7). Notons qu’une rétention de configuration de la double liaison est observée dans ces derniers cas.

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre 1 : Étude bibliographique : couplages croisés métallo-catalysés impliquant des organométalliques ou des halogénures cyclopropaniques
1 – Rappels bibliographiques : Principales méthodes de synthèse des cyclopropanes
1.1 – Cycloaddition [2+1] [Schéma 4, stratégie (a)]
1.1.1 – Cyclopropanation d’oléfines par des carbènes ou des carbénoïdes
1.1.2 – Cyclopropanation d’oléfines par des complexes métalliques de carbènes
1.2 – Formation séquentielle monotope de deux liaisons du cyclopropane [Schéma 4, stratégies (b), (c) et (d)]
1.3 – Formation de cyclopropanes par cyclisation 3-exo-tet ou 3-exo-trig
1.3.1 – Cyclisation ionique [Schéma 4, stratégie (e)]
1.3.2 – Cyclisation radicalaire [Schéma 4, stratégie (f)]
1.4 – Bilan
2 – Rappels bibliographiques : additions sur les cyclopropènes
2.1 – Hydrogénation, hydroformylation, hydroacylation et hydroalcynylation de cyclopropènes
2.1.1 – Hydrogénation
2.1.2 – Hydroformylation, hydroacylation et hydroalcynylation
2.2 – Hydrométallations et métallométallations de cyclopropènes
2.2.1 – Hydrométallations
2.2.2 – Métallométallations
2.3 – Carbométallations de cyclopropènes
2.3.1 – Carbométallations catalysées par le fer
2.3.2 – Carbométallations catalysées par le cuivre
3 – Couplages croisés impliquant des organométalliques ou des halogénures cyclopropaniques
3.1 – Généralités
3.2 – Formation de liaisons carbone-carbone par couplages croisés impliquant des organométalliques cyclopropaniques
3.2.1 – Couplages de Corriu-Kumada (réactifs de Grignard cyclopropaniques)
3.2.2 – Couplages de Negishi (organozinciques cyclopropaniques)
3.2.3 – Couplages de Stille (cyclopropylstannanes)
3.2.4 – Couplages de Suzuki-Miyaura (cyclopropylboranes)
3.2.4.1 – Acides cyclopropylboroniques
3.2.4.2 – Cyclopropylboronates
3.2.4.3 – Cyclopropyl-MIDA-boronates
3.2.4.4 – Cyclopropyltrifluoroborates de potassium
3.2.5 – Couplages d’Hiyama-Denmark
3.3 – Formation de liaisons carbone-carbone par couplages croisés impliquant des halogénures cyclopropaniques
3.3.1 – Cas particulier des gem-dihalogénocyclopropanes
3.3.2 – Cas des monohalogénocyclopropanes
3.3.2.1 – Couplages de Suzuki-Miyaura
3.3.2.2 – Couplage de Negishi
3.4 – Formation de liaisons carbone-hétéroatome à partir d’organométalliques ou d’halogénures cyclopropaniques
3.4.1 – A partir d’organométalliques cyclopropaniques
3.4.2 – A partir d’halogénures cyclopropaniques
3.5 – Bilan
Chapitre 2 : Synthèse de cyclopropanes hétérosubstitués par couplages croisés pallado-catalysés
1 – Couplages croisés pallado-catalysés impliquant des 2-alcoxycyclopropyl métaux
1.1 – Synthèse de 2-alcoxycyclopropyl métaux cis- et trans-1,2-disubstitués
1.1.1 – Synthèse de trans-2-alcoxycyclopropyl métaux C1
1.1.1.1 – Analyse rétrosynthétique
1.1.1.2 – Etude des différentes voies de synthèse
1.1.2 – Synthèse de cis-2-alcoxycyclopropylboranes C2
1.1.2.1 – Analyse rétrosynthétique
1.1.2.2 – Synthèse de cis-2-benzyloxycyclopropylboranes
1.2 – Couplages croisés pallado-catalysés impliquant des 2-benzyloxycyclopropyl métaux
1.2.1 – Couplage d’Hiyama-Denmark
1.2.2 – Couplages de Suzuki-Miyaura impliquant des 2-benzyloxycyclopropylboronates
1.2.2.1 – Premiers essais
1.2.2.2 – Optimisation du système catalytique et des conditions opératoires
1.2.2.3 – Couplages dans les conditions opératoires précédemment optimisées : bilan et perspectives
2 – Développement de couplages d’Hartwig-Buchwald impliquant des iodures cyclopropaniques
2.1 – Aminations d’Hartwig-Buchwald intermoléculaires
2.1.1 – Synthèse des 2-iodocyclopropaneméthanols 25 et 26
2.1.2 – Essais d’aminations intermoléculaires d’Hartwig-Buchwald
2.2 – Aminations d’Hartwig-Buchwald intramoléculaires
2.2.1 – Préparation des substrats requis pour l’étude
2.2.2 – Essais de cyclisation de l’amide 40
2.2.3 – Essais de cyclisation de l’amide 43
2.2.4 – Essais de cyclisation de l’amine 45 catalysés par le palladium
2.2.5 – Essais de cyclisation de l’amine 45 catalysés par des sels de cuivre ou de fer
2.3 – Bilan
Chapitre 3 : Couplages de Sonogashira impliquant des iodures cyclopropaniques substitués
1 – Couplages de Sonogashira impliquant des 2-iodocyclopropylméthanols
1,2-disubstitués
1.1 – Essais préliminaires
1.2 – Couplages de Sonogashira de 2-iodocyclopropylméthanols 1,2-disubstitués avec divers alcynes terminaux
1.2.1 – Couplages de Sonogashira impliquant le cis-2-iodocyclopropylméthanol 25 et son éther de p-méthoxybenzyle 56
1.2.2 – Couplages de Sonogashira impliquant le trans-2-iodocyclopropylméthanol 26
2 – Couplages de Sonogashira impliquant des 2-iodocyclopropylméthanols trisubstitués 126
2.1 – Préparation des substrats requis pour l’étude
2.2 – Couplages de Sonogashira impliquant des 2-iodocyclopropylméthanols trisubstitués
2.2.1 – Réactivité de l’iodure cyclopropanique 73
2.2.2 – Réactivité de l’iodure cyclopropanique 76
2.2.3 – Réactivité de l’iodure cyclopropanique 79
3 – Couplages de Sonogashira impliquant des dérivés de l’acide 2-iodocyclopropanecarboxylique
3.1 – Préparation des substrats requis pour l’étude
3.2 – Couplages de Sonogashira impliquant des dérivés de l’acide 2-iodocyclopropanecarboxylique
3.2.1 – Etude préliminaire
3.2.2 – Réactivité des 2-iodocyclopropanecarboxamides 90 et 94
3.2.3 – Réactivité d’autres dérivés de l’acide 2-iodocyclopropanecarboxylique
4 – Bilan
Chapitre 4 : Synthèse de 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes substitués à partir de cis-2-iodocyclopropanecarboxamides
1 – Introduction et contexte bibliographique
2 – Objectif
3 – Etude de la cyclisation 5-exo-dig des 2-alcynylcyclopropanecarboxamides
4 – Optimisation de la voie d’accès aux 4-méthylène-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-ones substituées G
4.1 – Objectif
4.2 – Cyclisation 5-exo-dig : influence du solvant
4.3 – Développement de séquences monotopes
4.4 – Bilan et stratégie retenue
5 – Synthèse d’une bibliothèque de 4-méthylène-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-ones substituées
6 – Cyclisations de Pictet-Spengler impliquant les ions N-acyliminiums engendrés à partir des énamides bicycliques G
6.1 – Etudes préliminaires
6.2 – Cyclisations de Pictet-Spengler impliquant les énamides bicycliques dérivés de l’homovératrylamine
6.3 – Réactivité des énamides dérivés de la vératrylamine ou de la 3-(3,4-diméthoxyphényl)- propylamine
6.4 – Cyclisations de Pictet-Spengler des énamides dérivés d’autres 2-aryl- et hétéroaryléthylamines
7 – Bilan
Conclusion et perspectives