Hypersensibilité/ indépendance des progéniteurs érythroïdes

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

PATHOGÉNIE

Les polyglobulies primitives

Maladie de Vaquez ou « Polycythemia Vera »

La maladie de Vaquez est un syndrome myéloprolifératif résultant de l’expansion clonale d’une cellule souche hématopoïétique pluripotente, à l’origine d’une prolifération non régulée du tissu myéloïde prédominant sur la lignée érythrocytaire. Elle est dite « primitive » car c’est la moelle osseuse qui est directement la source de la production excessive des globules rouges.
La physiopathologie de la maladie de Vaquez est restée imprécise pendant de longues années depuis sa description par Vaquez en 1892, puis par Cabot en 1900 et Osler en 1903 [88].
Deux dates marquent l’évolution des connaissances :
 1974 avec la découverte de pousse spontanée de progéniteurs érythroïdes in vivo par Prchal et Axelrad
 2005 avec la découverte de la mutation JAK 2 par James et al.

Hypersensibilité/ indépendance des progéniteurs érythroïdes

En 1974, Prchal et Axelrad signalent dans une courte lettre au New England Journal of Medicine que des colonies érythroblastiques peuvent être obtenues in vitro sans adjonction au milieu de culture d’érythropoïétine à partir de moelle de malades atteints de maladie de Vaquez, contrairement à des moelles normales. Cette découverte apporta pour la première fois la preuve objective d’une anomalie des cellules hématopoïétiques dans cette maladie, dont la nature clonale fut en même temps démontrée par l’analyse des isoenzymes de la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) De très nombreux travaux démontrent que l’on peut aussi développer ces colonies à partir du sang et qu’elles sont hypersensibles à de très faibles concentrations d’érythropoïétine ou totalement indépendantes de celle-ci. Elles coexistent avec des progéniteurs qui ne se développent qu’en présence d’érythropoïétine.
L’érythropoïèse est marquée :
 Par une forte prolifération des progéniteurs érythroïdes précoces, qui peuvent in vitro donner naissance à des cellules, les unes indépendantes et les autres dépendantes de l’érythropoïétine ;
 Par une différenciation rapide vers des cellules plus matures. Les colonies érythroïdes dites spontanées ou endogènes (CEE) ne sont pas retrouvées au cours des polyglobulies secondaires ni chez les sujets normaux. Du fait de leur grande valeur diagnostique, les CEE ont été introduites parmi les critères de diagnostic positif de la polyglobulie de Vaquez. La difficulté de standardiser la technique de culture a cependant limité sa diffusion et elle est restée plutôt un test de recherche ou de diagnostic dans des laboratoires très spécialisés.
La sensibilité particulière à l’érythropoïétine (EPO) est en fait le reflet d’une caractéristique plus générale, puisque les progéniteurs érythroïdes ont aussi une hypersensibilité à d’autres facteurs : interleukine 3 (IL3), interleukine 1 (IL1), granulocyte- macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), stem cell factor (SCF) et insulin-like growth factor 1 (IGF-1).
L’hypersensibilité des progéniteurs hématopoïétiques aux cytokines in vitro, voire l’indépendance à l’EPO, et la prolifération des cellules hématopoïétiques précoces permettent de comprendre l’excès de production de la moelle osseuse. Le comportement particulier des progéniteurs érythroïdes n’est dû ni à une anomalie du récepteur de l’érythropoïétine ou de la fixation du ligand, ni à une anomalie du gène de l’EPO. Une faible expression du récepteur de la thrombopoïétine, MPL, est en revanche constatée sur les plaquettes de maladie de Vaquez ; son degré varie en fonction de la durée d’évolution et du stade de la maladie.

Mutation V617F de JAK2 et de l’Exon 12

En 2005, la découverte de la mutation V617F de JAK2 (figure1) par James et al. [35], confirmée presque simultanément par d’autres équipes [6, 46], a fourni l’explication moléculaire du comportement anormal des cellules en culture et a permis d’avancer de manière décisive dans la compréhension physiopathologique de la maladie de Vaquez et des autres syndromes myéloprolifératifs en dehors de la leucémie myéloïde chronique.
La mutation de JAK2 c.1849G>T porte sur l’acide aminé 617 et transforme une valine en phénylalanine. La protéine JAK2 est dotée d’une activité tyrosine kinase en relation avec le domaine cytosolique de récepteurs aux cytokines, dont l’érythropoïétine, et intervient en amont de leurs voies de signalisation. La mutation porte sur le domaine de régulation négative de la protéine, JH2, provoquant une activation constitutive de l’enzyme par phosphorylation du résidu tyrosine. Celle-ci déclenche une cascade d’activation de plusieurs voies de signalisation, en particulier la voie JAK-STAT, qui conduit à la survie, à la prolifération et à la différenciation des cellules érythroïdes (Figure 2).
L’activation de la tyrosine kinase JAK2 permet de comprendre l’hypersensibilité/indépendance des progéniteurs hématopoïétiques aux cytokines. De même, l’expression de plusieurs gènes comme PRV-1 [30], NF-E [47] est élevée dans la maladie de Vaquez, car elle est sous le contrôle de JAK2 et dépend du niveau d’expression de l’allèle muté.
La mutation de JAK2 V617F est identifiée dans plus de 95 % des cas de maladie de Vaquez. Elle est cependant présente aussi dans 60 % environ des cas de thrombocytémie essentielle et dans près de 70 % des cas de myélofibrose
primaire [18]. Elle n’est jamais retrouvée dans la leucémie myéloïde chronique. Des études systématiques ont permis de noter sa présence dans d’autres maladies myéloïdes : moins de 5 % des myélodysplasies moins de 10 % des cas de leucémie myélomonocytaire chronique, 20 % environ des cas de syndrome myéloprolifératif atypique et quelques rares cas de leucémie aiguë myéloblastique de novo. Elle n’a pas été décrite dans des hémopathies lymphoïdes [45].
Au cours de la maladie de Vaquez, la mutation JAK2 V617F est présente dans les cellules souches hématopoïétiques, dans les différents progéniteurs myéloïdes avant leur orientation érythroïde, mégacaryocytaire ou granulomacrophagique ainsi que dans les progéniteurs communs myélolymphoïdes [36, 22], ce qui peut expliquer sa présence dans les cellules NK et dans les cellules B [8].
L’absence de mutation JAK2 V617F ne permet en aucun cas de récuser le diagnostic de polyglobulie de Vaquez. En effet, “seuls” 95 % des Polyglobulies de Vaquez (PV) présentent une mutation V617F de JAK2.
Dans 5 % des PV, la mutation JAK2 V617F est négative. En 2007, d’autres mutations de JAK2 ont été identifiées, en particulier chez des patients présentant des critères de PV mais plus jeunes, présentant une érythrocytose plus marquée ainsi qu’une leucocytose et une thrombocytose plus faibles au diagnostic [78].
Ces mutations situées dans l’exon 12 de JAK2, sont localisées en amont du domaine pseudo kinase dans une zone extrêmement conservée au cours de l’évolution. Elles entraînent les mêmes conséquences que la mutation V617F.
On compte aujourd’hui une vingtaine de mutations JAK2 autres que V617F, elles sont majoritairement retrouvées dans la PV et restent relativement rares [102].

Polycythémie primitive familiale et congénitale

D’individualisation relativement récente, la polyglobulie primitive familiale et congénitale aussi connue sous le nom de « polyglobulie familiale bénigne » est une affection génétique rare de transmission autosomale dominante. Cette maladie est caractérisée par une hypersensibilité des progéniteurs érythroïdes à l’EPO, expliquée par des mutations génétiques de son récepteur [68]. Plus de 15 mutations différentes sont actuellement répertoriées, toutes concernant la partie du gène codant pour la région intracellulaire de l’EPO-r. Ces mutations entraînent une troncature prématurée de la protéine empêchant l’amarrage de protéines de régulations (telles que la p85) dont le rôle est de permettre l’internalisation du récepteur en vue de sa dégradation, conduisant à la persistance d’une grande quantité de récepteurs à la surface membranaire [85].

Les polyglobulies secondaires

Polyglobulies secondaires à une hypoxie tissulaire

Il existe une myriade de pathologies pouvant entrainer une polyglobulie par augmentation de l’EPO : L’insuffisance respiratoire chronique, les shunts droite-gauche (cyanogène) au cours des maladies cardiovasculaires congénitales, ou parfois acquises, sont les circonstances les plus évidentes de polyglobulie secondaire et sont facilement reconnues par l’anamnèse, l’examen clinique, la mesure des gaz du sang avec l’évaluation de la saturation artérielle en O2 (SaO2 < 92 %).
Le tabagisme peut entraîner une polyglobulie par augmentation du taux de carboxyhémoglobine (HbCO) dans le sang : un taux supérieur à 3 % doit orienter vers cette étiologie. On constate en même temps une réduction du volume plasmatique qui contribue à l’élévation de l’hématocrite et de l’hémoglobine dans le sang.
La polyglobulie d’altitude ne s’observe qu’en cas de séjour prolongé ou d’habitat permanent au-dessus de 3000 m.
Le syndrome d’apnées hypopnées obstructives du sommeil peut être responsable d’une polyglobulie si la désaturation de l’oxyhémoglobine est importante durant le sommeil.
L’hypoxie tissulaire peut être la conséquence d’une anomalie congénitale de l’hémoglobine lui conférant une haute affinité pour O2 qui entrave sa délivrance aux tissus. Un déficit en 2-3 di phosphoglycérate peut avoir le même effet en déplaçant la courbe de dissociation de l’oxyhémoglobine vers la gauche (Figure 3).

Polyglobulie par anomalie de réponse à l’hypoxie

Système de réponse à l’hypoxie

La réponse à l’hypoxie est assurée par un système complexe qui comporte des capteurs sensibles à une modification de la pression partielle d’O2 dans le sang artériel et les tissus [67]. Ces capteurs agissent sur un facteur de transcription, HIF-1a (hypoxia inducible factor), relais essentiel de la réponse moléculaire pour aboutir à la synthèse de l’érythropoïétine. La protéine HIF-1a est sous le contrôle d’un complexe enzymatique constitué d’une protéine à domaine proline-hydroxylase (PHD) et d’une ubiquitine ligase. Celle-ci contient elle-même comme sous-unité de reconnaissance la protéine Von Hippel Lindau (VHL), qui a aussi une fonction suppressive de tumeur. À l’état de normoxie, HIF-1a est instable et subit une dégradation par le protéasome après hydroxylation par PHD des résidus proline, fixation sur la protéine VHL et marquage par l’ubiquitine ligase. En cas d’hypoxie, au contraire, on observe une diminution de l’activité de PHD et la stabilisation d’HIF-1a, qui va former un hétérodimère avec sa chaîne bêta et activer à son tour un ensemble de gènes, dont celui de l’EPO (Figure 4).
PHD et VHL sont ainsi des régulateurs négatifs de HIF-1a ; toute perte de fonction de l’un d’entre eux peut conduire à une élévation d’HIF-1a et à une activation anormale des gènes placés sous son contrôle [67].
Deux types d’anomalies sont connus pour provoquer une polyglobulie :
 La mutation de VHL responsable de la polyglobulie des Tchouvaches,
 Une mutation de PHD2 et de HIF-2a responsable d’érythrocytose familiale.

Polyglobulies des Tchouvaches

Il s’agit d’une polyglobulie congénitale de transmission autosomique récessive qui touche plusieurs centaines de personnes dans une population étroite, concentrée dans une région de Russie proche de la Volga, très homogène sur le plan ethnique [80].
Le taux d’hémoglobine est en moyenne de 18 g/dl, sans atteinte des autres lignées. Le volume globulaire total est très augmenté alors que le volume plasmatique est normal ou légèrement diminué.
La polyglobulie peut être reconnue très tôt dans l’enfance devant des signes de pléthore sanguine : érythrose, céphalées, fatigue. Il n’y a pas d’hépatomégalie et une splénomégalie est rarement constatée. Des varices des membres inférieurs sont fréquentes. L’évolution est marquée par des accidents vasculaires cérébraux et des thromboses, surtout artérielles, qui constituent les principales causes de décès précoces.
La maladie est due à une mutation homozygote du gène VHL : 598 C→T, qui entraîne une stabilisation d’HIF-1a et une surexpression de plusieurs gènes, dont celui de l’EPO. On constate une élévation du taux sérique de l’érythropoïétine et une hypersensibilité à l’érythropoïétine des progéniteurs érythroïdes en culture. De même, on note une réponse normale de la synthèse d’érythropoïétine à l’hypoxie. Le sujet hétérozygote n’a pas de polyglobulie et très peu de signes cliniques, en dehors de céphalées [31].
Des mutations de VHL entraînant des polyglobulies ont été découvertes dans différents pays, mais de manière isolée. Certains cas sont identiques à la polyglobulie des Tchouvaches et d’autres s’accompagnent de mutations différentes [32].

Polyglobulie due à d’autres anomalies du système de réponse à l’hypoxie

Des érythrocytoses pures ont pu être rapportées à des mutations de PHD 2 et de HIF2A [67]. Ce sont des formes familiales, de transmission autosomique dominante. En cas de mutation de PHD2, le taux sérique d’érythropoïétine est normal. Il est élevé au contraire en cas de mutation de HIF2A. Des thromboses sont rapportées dans ces dernières familles comme dans la polyglobulie des Tchouvaches.

Polyglobulie secondaire à des tumeurs

Elles surviennent chez les sujets qui ont une hypersécrétion pathologique d’érythropoïétine.
Il peut s’agir de tumeurs malignes ou bénignes.
Les cancers du rein et du foie sont le plus souvent en cause. Des cancers de la surrénale, l’hémangioblastome du cervelet sont des causes plus rares.
Les fibromes utérins volumineux peuvent parfois provoquer une polyglobulie. Des kystes rénaux volumineux ou des hydronéphroses peuvent être mis en cause. Au décours des transplantations rénales, une polyglobulie a pu être observée.
On peut également avoir une polyglobulie hormonale d’origine médicamenteuse par administration d’androgènes.
Dans tous ces cas, le contexte clinique et des techniques d’imagerie appropriées permettent de trouver la cause de la polyglobulie.

DIAGNOSTIC DES POLYGLOBULIES

Diagnostic positif

Type de description : Maladie de Vaquez

Signes cliniques

Les circonstances de découverte de la maladie de Vaquez sont très variables, allant d’un examen sanguin systématique jusqu’à une complication révélatrice.
 L’érythrose : c’est le signe clinique le plus fréquent. Elle est d’intensité variable et son apparition progressive peut retarder sa reconnaissance comme un symptôme. Elle prédomine sur les parties découvertes du corps, le visage, les mains. L’excès de globules rouges s’exprime particulièrement dans les muqueuses, surtout buccales, donnant au voile du palais un aspect lie de vin et au fond de l’œil un engorgement veineux.
 Le prurit au contact de l’eau chaude, au décours d’une douche ou d’un bain, est un symptôme fréquent et caractéristique. Généralement diffus à tout le corps, il peut précéder l’apparition de l’érythrose et être interprété à tort comme une intolérance ou une allergie. Il doit être distingué d’un prurit aquagénique idiopathique, qui se produit quelle que soit la température et peut varier selon la qualité de l’eau.
 Les érythromélalgies sont un signe plus rare, mais, là encore, de reconnaissance étiologique souvent retardée. Ces douleurs concernent les extrémités des doigts ou des orteils. Elles peuvent parfois prédominer sur une partie des extrémités et faire penser à une atteinte neurologique. Les territoires douloureux sont rouges et chauds, dans un état bien distinct de celui des troubles vasculaires habituels. L’intensité et la durée de ces douleurs sont très variables ; elles peuvent aller jusqu’à empêcher l’usage de souliers fermés.
 Syndrome d’hyperviscosité sanguine : des céphalées sont fréquentes ainsi que des vertiges, une impression de lourdeur dans la tête, des bourdonnements d’oreilles. Des paresthésies sont fréquentes aux mains ou aux orteils ainsi que des troubles visuels. Leur variabilité en intensité, en durée et l’absence de localisation préférentielle sont caractéristiques.
À l’examen, il faut surtout rechercher une splénomégalie, qui n’est présente que dans 60 % des cas environ, de volume modéré et non douloureuse.
Une hypertension artérielle est fréquente.
 Complications révélatrices : thromboses artérielles et veineuses
Les thromboses sont très fréquentes au cours de la maladie de Vaquez. Elles sont souvent un accident révélateur de la maladie et constituent l’une des causes principales de décès.
Les thromboses artérielles sont les plus fréquentes. Elles touchent avant tout les vaisseaux cérébraux, puis les vaisseaux coronariens et plus rarement les vaisseaux abdominaux et périphériques.
Les thromboses veineuses périphériques sont moins fréquentes, touchant moins de 15 % des patients avant le diagnostic [54]. Elles peuvent toucher les veines superficielles et profondes. Il s’agit le plus souvent de phlébites, pouvant se compliquer d’embolie pulmonaire.
La maladie de Vaquez peut également se compliquer d’une thrombose des veines sus- hépatiques : syndrome de Budd-Chiari).

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES POLYGLOBULIES 
I. DÉFINITIONS
II. ÉPIDÉMIOLOGIE
III. PATHOGÉNIE
1. Les polyglobulies primitives
1.1 Maladie de Vaquez ou « Polycythemia Vera »
1.1.1. Hypersensibilité/ indépendance des progéniteurs érythroïdes
1.1.2 Mutation V617F de JAK2 et de l’Exon 12
1.2 Polycythémie primitive familiale et congénitale
2. Les polyglobulies secondaires
2.1 Polyglobulies secondaires à une hypoxie tissulaire
2.2 Polyglobulie par anomalie de réponse à l’hypoxie
2.2.1 Système de réponse à l’hypoxie
2.2.2 Polyglobulies des Tchouvaches
2.2.3 Polyglobulie due à d’autres anomalies du système de réponse à l’hypoxie
2.3 Polyglobulie secondaire à des tumeurs
IV. DIAGNOSTIC DES POLYGLOBULIES
1. Diagnostic positif
1.1 Type de description : Maladie de Vaquez
1.1.1 Signes cliniques
1.1.2 Signes paracliniques
1.1.3 Diagnostic de la Maladie de Vaquez
1.2 Formes cliniques
1.2.1 Polyglobulies primitives familiales
1.2.2 Polyglobulies secondaires
1.3 Évolution
1.3.1 Complications cardiovasculaires
1.3.1.1 Mécanismes
1.3.1.2 Atteinte de la microcirculation
1.3.1.3 Thromboses
1.3.1.4 Accidents hémorragiques
1.3.2 Complications hématologiques
1.3.2.1 Myélofibrose secondaire
1.3.2.2 Transformation en leucémie aiguë
2. Diagnostic différentiel
2.1 Les « Fausses polyglobulies »
2.1.1 Pseudo-polyglobulie microcytaire
2.1.2 Les hémoconcentrations
2.1.3 L’état de pléthore ou syndrome de Gaisböck
2.2 Les autres syndromes myéloprolifératifs
2.2.1 Leucémie myéloïde chronique
2.2.2 Myélofibrose primitive ou splénomégalie myéloïde
2.2.3 Thrombocytémie essentielle
3. Diagnostic étiologique
1.1 Maladie de Vaquez
1.2 La polyglobulie primitive familiale et congénitale
1.3 Polyglobulies secondaires
V. TRAITEMENT
1. Buts
2. Moyens
2.1 Traitement symptomatique
2.1.1 Saignées
2.1.2 Antiagrégants plaquettaires
2.1.3 Prise en charge du prurit
2.2 Traitement de fond
2.2.1 Myélosuppresseurs
2.2.1.1 Hydroxy urée (Hydréa)
2.2.1.2 Interféron Alpha
2.2.1.3 Anagrélide
2.2.1.4. Nouvelle Thérapie ciblée : Le Ruxolitinib (JAKAVI)
2.2.1.5. Les Alkylants
2.2.1.6 Radio phosphore (32P).
3. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
3.1 POLYGLOBULIES SECONDAIRES
3.2 POLYGLOBULIES DE VAQUEZ
3.2.1 Critères de choix
3.2.2 Traitement initial en urgence
3.2.3 Traitement au long cours ou de fond
DEUXIEME PARTIE : NOTRE TRAVAIL
I. Rappel des objectifs de l’étude
1. Objectif général
2. Objectifs spécifiques
II. Cadre d’étude
III. Patients et Méthode
1. Patients
2. Méthode
2.1. Type et période d’étude
2.2. Variables
2.3. Etude statistique
IV. RESULTATS
1. Aspects sociodémographiques des patients
2. Aspects diagnostiques des polyglobulies
2.1. Antécédents médicaux
2.2. Présentation clinique des patients au diagnostic
2.3. Présentation biologique des patients au diagnostic
2.4. Données de l’imagerie
3. Caractéristiques thérapeutiques des patients
4. Caractéristiques évolutives des patients
V. DISCUSSION
1. Aspects sociodémographiques
2.Aspects diagnostiques
3.Aspects évolutifs
4. Aspects thérapeutiques
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
VI. CONCLUSION
VII. RECOMMANDATIONS
RÉFÉRENCES

Télécharger le rapport complet