La protéine Kinase CK2 (nouvelle génération d’inhibiteur de CK2) et les indénoindoles

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Voies d’accès aux amidophosphonates

La réaction de Michaelis-Arbuzov

Cette réaction a été découverte par Michaelis et al en 189820 et reprise plus en détail par Arbuzov quelques années après.21 Elle permet d’accéder aux composés contenant le motif phosphonate de manière relativement simple en faisant réagir à chaud un trialkylphosphite sur un halogénure d’alkyle en absence de solvant.
Un travail récent22 a été réalisé par notre groupe consiste à préparer une nouvelle série d’α-amidophosphonates 1.13 par la réaction de Michaelis-Arbuzov en utilisant le triméthylphosphite 1.12 et un chloroacétamide chiral 1.11 préparé précédemment par une acylation d’amine avec le chlorure de chloroacétyle en présence de triéthylamine sous irradiations ultrasoniques. (Schéma 1.1.1).

A partir d’imine

B. Boduszek et al.23 ont préparé une nouvelle série d’α-amidophosphonates 1.17 par une réaction multicomposante à partir d’imines 1.14, trialkylphosphite 1.16 et le chlorure de chloroacétyle 1.15. Les α-amidophosphonates résultants ont subi une cyclisation intramoléculaire en présence d’une base forte (NaH) pour former des composés phosphorylés contenant un cycle à quatre chainons 1.18 (Schéma 1.1.2).

A partir d’α-aminophosphonates via la réaction d’Ugi

Les nouveaux dérivés d’α-amidophosphonate 1.22 ont été synthétisés en deux étapes. La synthèse d’α-aminophosphonates 1.21 a été réalisée à partir benzylamine 1.19, le diéthylphosphite 1.20 et des divers aldéhydes via la réaction de Mannich en utilisant le LiClO4 comme catalyseur suivi par l’addition de t-BuNC, le formaldéhydes et l’acide acétique pour donner les α-amidophosphonates via une réaction d’Ugi (Schéma 1.1.3 )24.

Les sulfamidophosphonates

Les phosphonates comportant le groupement sulfonamide sont très peux décrit dans la littérature, ils possèdent des propriétés biologiques intéressantes. De nombreux composés, comme le composé 1.23, ont été développés afin d’être utilisés comme inhibiteurs de la protéase du VIH25, ils ont également montré un grand potentiel pour le traitement de virus d’hépatite C26. Une autre molécule 1.24 est utilisée comme inhibiteur de la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP 1B) 27.

Activité pharmacologique des sulfonamidophosphonates

Plusieurs dérivés de sulfonamidophosphonates synthétiques ont présenté des activités biologiques intéressantes.
Winum et al.28 ont rapporté la synthèse de sulfamidophosphonates 0.5 analogues de Fotemustine et leur évaluation in vitro préliminaire sur deux lignées cellulaires de mélanome humain, ces dérivés ont présenté une activité cytotoxique très intéressante et parmi eux, certains avérés être considérablement plus puissant que le nitrosourée parent la Fotemustine 1.25 (Figure 1.1.6).
Des travaux réalisés par Biasone et al.29 ont montré que les analogues 1.26 de chlorobiphénylsulfonylaminométhyl propylphosphonate 1.27 sont des inhibiteurs nanomolaires de la métalloprotéinase de la matrice phosphonate (MMP), plus tard le même groupe a trouvé que ces composés présentent une bonne activité inhibitrice contre un panel d’isoenzymes de l’anhydrase carbonique humaine.
Une série de sulfamidocarbonyloxyphosphonates 0.1 dérivés de l’acide mycophénolique a été utilisée en tant qu’agents anticancéreux, antiviraux et anti-inflammatoires, ces composés portent trois motifs : acide mycophénolique, sulfamide et phosphonate, ce qui leur donnent un spectre d’activité intéressant (Figure 1.1.8).30
De nouvelles structures de sulfamidocarbonyloxyphosphonates 0.6 ont été brevetés31 par la société chimique Bayer en 1966 présentent une forte activité insecticide contre les parasites des plantes, ces molécules sont utilisés comme agents antiparasitaires (Figure 1.1.9).

Méthodes de synthèse de sulfonamidophosphonates

La synthèse des phosphonates contenant un groupement sulfonamide est très peu décrite dans la littérature, nous exposerons dans ce qui suit, de façon non exhaustive quelques voies d’accès à ces composés.

partir d’α-aminophosphonates

En 2003, Winum et al.28 ont décrit la synthèse de nouveaux dérivés de sulfamidophosphonates 0.5 et 1.34 par l’action de tertio-butanol sur l’isocyanate de chlorosulfonyle pour former un intermédiaire, l’addition d’une série d’α-aminophosphonates 1.28 sur cet intermédiaire permet l’accès aux sulfamidophosphonates 1.29, ensuite ce précurseur réagi avec du 2-chloroéthanol dans des conditions de la réaction Mitsunobu pour conduire à la formation des produits 1.30 et 1.31 sous forme de mélange. Le clivage du tertio-butoxycarbonyle en présence d’un acide permet la formation de l’intermédiaire sulfamidophosphonates 1.32 et 1.33 qui était alors nitrosé avec du nitrite de sodium dans l’acide formique pour préparer le nitrososulfamidophosphonate.

A partir de la réaction de Michaelis-Arbuzov

Les sulfonamidophosphonates 1.35 et 1.36 peuvent également être synthétisés par la réaction de Michaelis-Arbuzov (Schéma 1.1.5) La réaction a été réalisée en présence d’un catalyseur ZnBr2 pendant 3h de temps à température ambiante, avec de bons rendements32.

Intérêt pharmacologique des oxazolidinones

Les oxazolidin-2-ones présentent une classe très importante des agents antibactériens synthétiques au cours des 30 dernières années.6
En plus de l’activité antibactérienne7, la présence du motif oxazolidinone dans une large variété de composés induit des propriétés pharmacologiques différentes: antibiotique8, immunomodulatrices9, anti-dépressante10, antifongique11, antidiabétique 12,13, anti-convulsant14, anticancéreuse15,16 et dans d’autres applications.

Les oxazolidinones comme antibactériens

L’une des principales applications des oxazolidinones est leur utilisation comme agents antibactériens. Ils ont montré une excellente activité contre les bactéries à Gram positives. Les oxazolidin-2-ones représentent la troisième classe d’antibiotiques synthétiques, ils ont été découverte en 1979, tels que le linézolide et le tédizolide17.
Commençant par Le linezolid 1.44 (Zyvoxid®) qui est le premier composé de cette classe obtenu par synthèse en 1987, (Figure 1.2.2) Il est actif contre de nombreux germes à Gram positifs18 aérobies (Streptocoques, Staphylocoques, Entérocoques…) ou anaérobies (Clostridium perfringens…). Pour le traitement des infections à Gram positif multi-résistantes, son mode d’action est l’inhibition de la synthèse protéique en empêchant la formation du complexe d’initiation.19.
Par contre le tédizolide 1.45 présente plusieurs avantages potentiels par rapport au linézolide, notamment une activité in vitro accrue contre les bactéries à Gram positif et une pharmacocinétique favorable20.

Les oxazolidinones comme antifongique

La Famoxadone 1.46 est un fongicide agricole commercialisé21 sous le nom de Famoxate.22 c’est un membre d’une nouvelle classe de fongicides oxazolidin-2-one qui démontrent un excellent contrôle des agents pathogénes des plantes23 (Figure 1.2.3).

Les oxazolidinones comme anticancéreux

Le guanidinium-4-oxazolidinone dibromé 1.47, nommé Synoxazolidinone C a montré une activité antitumorale contre différentes lignes humaines de cellules cancéreuses 24.
D’autres dérivés d’oxazolidinone (Figure 1.2.4), nommé (BAYa 5830)25 1.48, la 2-nitro-1H-imidazol-1-yl oxazolidinone26 1.50 et la chloroquinoléine oxazolidinone27 1.49 montrent des propriétés anticancéreuses intéressantes.

Méthodes d’accès aux oxazolidinones

A partir d’aminoalcools

En 2000 Wu et al.28 ont décrit la synthèse des oxazolidin-2-ones 1.53 à partir d’acides aminés 1.51. Ces derniers ont été réduits aux aminoalcools 1.52 (par l’utilisation d’un hydrure métallique (NaBH4, LiAlH4, …etc.), ensuite les dérivés alcooliques sont transformés en oxazolidin-2-ones en présence du phosgène (COCl2).
le phosgène peut être remplacé par le diéthylcarbonate CO(OEt)2 qui présente une toxicité moindre, en chauffant avec du carbonate de potassium, l’oxazolidin-2-one est facilement obtenue avec de bon redement (Schéma 1.2.1).

Sous irradiations micro-ondes

Une nouvelle méthode de synthèse de certains auxiliaires chiraux oxazolidinones 1.55 a été décrite sous micro-onde. Les oxazolidinones ont été facilement synthétisées à partir d’amino-alcools 1.54 comme indiqué dans le (Schéma 1.2.2) sous irradiations micro- onde à (125-135 °C) en présence de carbonate de diéthyle et de méthylate de sodium ou de K2CO3.

Synthèse d’oxazolidinones à partir d’aziridines

La synthèse des oxazolidinones 1.57 et 1.58 a été réalisée par le couplage du dioxyde de carbone et des aziridines 1.56, cette réaction a été catalysée par un complexe d’aluminium (salphen) à 50–100 °C et sous pression de 1–10 bars, sans solvant.
Le processus était appliqué sur plusieurs dérivés d’aziridines substituées (Schéma 1.2.3).30

Synthèse multi-composante d’oxazolidinone

Une synthèse d’oxazolidine-2-ones substituées 1.62 et 1.63 catalysée par des amides de métaux, via une réaction multicomposant à partir d’époxydes 1.60, d’amines primaires et de carbonate de diméthyle.31 47 exemples d’oxazolidinones 3,5-disubstituées ont été préparés avec de bons rendements.

La réactivité des oxazolidinones

La réactivité particulière des oxazolidin-2-ones dans les différentes transformations synthétiques est expliquée par le caractère nucléophile de l’azote hétérocyclique.

Réaction d’acylation

Plusieurs méthodes d’acylation d’oxazolidin-2-ones ont été décrites dans la littérature32. K. Undheim et al.33 ont synthétisé le bis acétamide 1.65 par la condensation de dichloro-1, 4-benzènediacétyle avec l’oxazolidinone 1.64 en utilisant le n-buthyllithium dans le THF à basse température (schéma 1.2.5).

Réaction de condensation

Une approche est mise au point par notre groupe34, permis d’accéder aux bis-oxazolidinones sulfone 1.67 par deux voies synthétiques : La première voie consiste à faire réagir le chlorure de sulfuryle avec l’oxazolidinone chirale 1.66 à basse température, en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane anhydre.
Dans la deuxième voie, la synthèse de bis-oxazolidinone sulfone est réalisée en deux étapes, la formation du chlorosulfonyloxazolidinone 1.68 en milieu basique (triéthylamine) en présence de chlorure de sulfuryle à 0°C, suivi par la condensation d’un équivalent d’oxazolidinone 1.66 (schéma 1.2.6).

Les N-Sulfamoyloxazolidinones

Ces dernières années, plusieurs études ont été réalisées sur la synthèse et l’évaluation des différentes activités pharmacologiques d’hétérocycles contenant le motif sulfonamide. Différents dérivés de sulfonamide substitués contenant un cycle oxazolidinones constituent une classe essentielle de composés bioactifs avec un large spectre d’activités pharmacologiques, y compris les N-sulfamoyloxazolidinones35.
L’introduction du motif sulfonamide sur les oxazolidinones, a été largement étudiées, certaines de ces études ont montré que les sulfamoyloxazolidinones représentent une classe de composés très intéressante en raison de leurs diverses activités pharmacologiques.36
Il est à noter que le groupement sulfonamide peut largement augmenter l’activité des agents antibactériens, en particulier contre les bactéries à Gram positives et à Gram-négatives.9,10 Sur la base de ce fait, un effet positif de groupement sulfonamide sur l’activité de l’oxazolidinone était observé.37-38 tels que le composé 1.68 et 1.69 qui montrent une activité antibactérienne meilleure. Le composé39 YC20 1.70 est quatre fois plus active sur des souches de Gram+ que son analogue linézolide. (Figure 1.2.5).
Cela a également inspiré de nombreux groupes de recherche à étudier de nouveaux protocoles pour la synthèse des sulfamoyloxazolidinones.40

Table des matières

Introduction générale
Partie 1 Etude Bibliographique
Chapitre 1 : Les α-amidophosphonates et les sulfamidophosphonates
I-1 Les amidophosphonates
I-1-1 Voies d’accès aux amidophosphonates
I-1-1-1 La réaction de Michaelis-Arbuzov
I-1-1-2 A partir d’imine
I-1-1-3 A partir d’α-aminophosphonates via la réaction d’Ugi
I-2 Les sulfamidophosphonates……
I-2-1 Activité pharmacologique des sulfonamidophosphonates
I-2-2 Méthodes de synthèse de sulfonamidophosphonates
I-2-2-1 A partir d’α-aminophosphonates
I-2-2-2 A partir de la réaction de Michaelis-Arbuzov
I-2-2-3 A partir de N-Tosylaldimines
Conclusion
Références bibliographiques
II-1 Les oxazolidin-2-ones
II-1-1 Intérêt pharmacologique des oxazolidin-2-ones…
II-1-1-1 Les oxazolidin-2-ones comme antibactériens
II-1-1-2 Les oxazolidin-2-ones comme antifongiques
II-1-1-3 Les oxazolidin-2-ones comme anticancéreux
II-1-2 Méthodes d’accès aux oxazolidinones
II-1-2-1 A partir d’aminoalcools
II-1-2-2 Sous irradiations microondes
II-1-2-3 Synthèse d’oxazolidinones à partir d’aziridines
II-1-2-4 Synthèse multi-composante d’oxazolidinones
II-1-3 La réactivité des oxazolidinones
II-1-3-1 Réaction d’acylation
II-1-3-2 Réaction de condensation
II-2 Les N-sulfamoyloxazolidinones
II-2-1 Activité pharmacologique des N-sulfamoyloxazolidinones
II-2-1-1 Activité antibactérienne
II-2-1-2 N-sulfamoyloxazolidinone comme antimicrobiens
II-2-1-3 Activité inhibitrice de VIH-1
II.2.2. Méthodes de Synthèse de N-sulfamoyloxazolidinones
II-2-2-1 Synthèse à partir d’ICS
II-2-2-2 Synthèse à partir d’un alcool pro-chiral 1,3-dichloropropan-2-ol
II-2-2-3 Synthèse d’oxazolidinone contenant un sulfonamide cyclique
Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre 3 : La protéine Kinase CK2 (nouvelle génération d’inhibiteur de CK2) et les indénoindoles
III-1 La protéine kinase CK2
III-1-1 Découverte et rôle de CK2
III-1-2 La structure de CK2
III-1-3 La CK2 comme cible thérapeutique
III-1-4 Les inhibiteurs de CK2
III-3 Les indénoindoles
III-3-1 Activités biologiques des indéno[1,2-b]indoles
III-3-1-1 Inhibiteurs de la topoisomérase II
III-3-1-2 Activité antioxydante
III.3.1.3 Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
III-3-1-4 Activité antiproliférative
III-3-1-5 Inhibiteurs de la protéine ABCG2
III-3-2 Synthèse d’indéno[1,2-b]indoles
III-3-2-1 Synthèse d’indéno[1,2-b]indoles via la réaction indolique de Fisher
III-3-2-2 Synthèse à partir de méthyl 2-((2 nitrophényl)éthynyl)benzoate
III-3-2-3 Synthèse d’indéno[1,2-b]indoles à partir de lactone
III-3-2-4 Synthèse d’indéno[1,2-b]indoles à partir de la ninhydrine
Conclusion
Références bibliographiques
Partie 2 : Résultats et Discussion
Chapitre 1 : Synthèse de nouveaux sulfamidophosphonates, sulfamoyloxazolidinone, dérivés d’indinoindoles
I-1 Synthèse d’-sulfamidophosphonates
I-1-1 Préparation d’-sulfamidophosphonates
I-1-2 Etude Structurale
I.1.3 Etude cristallographique
I-1-4 Analyses POM
I-1-5 Docking moléculaire
I-2 Synthèse des N-acylsulfamoyloxazolidin-2-one contenant le motif Moutarde à l’azote
I-2-1 Synthèse d’oxazolidinones
I-2-1-1 Réduction des aminoacides
I-2-1-2 Etude structurale
I-2-1-3 synthèse d’oxazolidinones
I-2-1-4 Etude structurale l’azote
I-2-3 Mécanisme réactionnel proposé
I-2-4 Etude structural
I-2-5 Etude cristallographique
I-2-6 analyse POM
I-3- Synthèse d’indénoindole
I-3-1 Les structures proposées
I-3-2 Stratégie de synthèse
I-3-2-1 Préparation de l’indénoindole I.11
I-3-2-1-1 Synthèse de l’énaminone I.17
I-3-2-2 Synthèse de l’indénoindole I.22
I-3-2-15 Etude structurale
Conclusion
Références bibliographiques
Chapitre 2 : Partie Expérimentale
II-1 Généralités
II-1-1 Appareillage et techniques analytiques
a- Point de fusion
b- Spectrométrie IR
c- Spectrométrie de RMN
d- Spectrométrie de masse
e- Ultrason
II-1-2 Chromatographies
II-1-3 Conditions expérimentales usuelles
II-1-4 Logiciels et programmes de calcul
II-1-4-1 Programme Petra/Osiris/Molinspiration (POM)
a- Programme Petra
b- Programme Osiris
c- Programme Molinspiration
II-1-4-2 Programme DOCK
II-2 Préparation des α-sulfamidophosphonates
II-2-2 Caractéristiques physico-chimiques des α-sulfamidophosphonates
II-3 Préparation des N-Sulfamoyloxazolidinones contenant le motif moutarde à l’azote124
II-3-1 Mode opératoire général
a- Carbamoylation
b- Sulfamoylation
II-3-2 Caractéristiques physico-chimiques des N-sulfamoyloxazolidinones
II-4 Préparation de Bivalent issus d’indénoindoles
II-4-1 Modes opératoires générals
II-4-1-1 Méthode de synthèse d’énaminone
II-4-1-2 Caractéristiques physico-chimiques de l’énaminone I.20
II-4-1-3 Méthode de synthèse de dihydroxy-indéno[1,2-b]indole I.21
II-4-1-4 Caractéristiques physico-chimiques de dihydroxy-indéno[1,2-b]indole
II-4-1-5 Méthode de synthèse d’indéno[1,2-b]indoles I.22
II-4-1-6 Caractéristiques physico-chimiques de l’indéno[1,2-b]indoles I.22
Chapitre 3 : Evaluation biologique
III-1 Activité antitumorale des -sulfamidophonates
III-1-1 Culture de cellules HeLa
III-1-2 Mode opératoire (test de prolifération cellulaire MTT)
III-1-3 Résultats de test
III-2 Activité antitumorale des N-sulfamoyloxazolidin-2-ones
III-2-1 Lignées cellulaires et conditions de culture
a- Cellules JURKAT
b- Cellules K562
c- Cellules PRI LCL
III-2-2 Préparation des cellules
III-2-3 Test MTT
III-2-4 Résultats des tests réalisés
Conclusion
Références bibliographiques
Conclusion générale

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